钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂治疗2型糖尿病心肾并发症的研究进展

张 伟,黄 洁

2型糖尿病(diabetes mellitus type,T2DM)是胰岛素分泌障碍或利用缺陷所致的一种以慢性高血糖为特征的代谢性内分泌疾病[1]。研究认为,合并血脂紊乱综合征及高血压等心血管系统疾病的糖尿病患者,患心血管疾病的风险大大提升[2]。此外,糖尿病肾病(diabetic kidneydisease,DKD)也很普遍[3]。有效控制血糖对糖尿病及其并发症的治疗和预防有着至关重要的作用。大多数降糖药物主要是靠胰岛素而发挥作用,但T2DM患者往往伴有胰岛β细胞功能衰减,因此,对不依赖胰岛β细胞的降糖药物是糖尿病治疗药物研发的重要方向。格列净类药物钠-葡萄糖连接转运蛋白2-抑制剂(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT2i)是新发现的用于治疗T2DM的口服药物,主要工作机制是通过抑制位于肾近曲小管的钠-葡萄糖连接转运蛋白(SGLT2)通道,相对减少对葡萄糖重吸收,增加尿液中葡萄糖排泄[4]。SGLT2i可使肾脏葡萄糖排泄阈值从约10 mol/L(180 mg/dL)降至2.2 mol/L(40 mg/dL),降低高血糖状态带来的肾脏负荷。同时,对β细胞功能有明显的改善作用[5]。长期服用SGLT2i,在降低血糖的同时可使患者心血管症状获益,主要表现显著降低心血管疾病的风险,提高心力衰竭住院患者生存期,同时有效改善DKD临床症状[6,7]。研究还发现,SGLT2i药物可缓解血流动力学紊乱,改善线粒体功能障碍、氧化应激及炎症[8]。笔者对SGLT2i类药物在治疗糖尿病心肾并发症的主要作用机制及前沿研究两个方面进行综述。

1 作用机制

1.1 降低血脂水平 高血脂与心血管事件的发生高度相关,通过药物及生活干预降低血脂后可降低危险事件的发生率。一项Meta分析结果显示,SGLT2i对高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平有提高作用,但是会降低三酰甘油(triacylglycerol,TG)水平[9]。相比较而言,SGLT2i更有优势,在针对T2DM合并CKD患者的临床实验中,通过恩格列净给予治疗可降低TG水平,对HDL-C水平有明显提高[10]。SGLT2i可能通过增强脂肪分解来增加肝脏对胆固醇的供应,导致胆固醇合成增加,LDL受体活性降低,最终导致血清LDL-C水平升高,此外,脂肪分解的增加和胰岛素敏感性的改善可能降低血清TG水平,增加HDL-C[11]。

1.2 降低动脉血压 高血压及其并发症是危害国人身体健康的重要疾病,也是目前影响心血管事件的重要危险因素。研究表明,心血管不良事件发生与血压情况密切相关。研究发现,SGLT2i可将血压昼夜节律从非杓型血压变为杓型血压,使自发性高血压大鼠存活率提高67%[12]。主要机制可能依赖于渗透性利尿和轻度钠尿结合,达到减少外周血容量、舒张血管、降低血压的作用。也有研究显示,血压降低与心血管事件之间无相关性,并未降低卒中风险[13]。关于SGLT2i降低血压是否有助于减少心脑血管发病风险还需深入研究。

1.3 减轻体重 体重与高血压成正相关性,多个国际治疗指南均将体重管理作为控制高血压的一项重要指标。与其他降糖药物相比,SGLT2i可促进体内能量代谢,主要机制是胰岛素分泌减少和激活分解代谢途径,增加脂质分解和代谢。对于给予高脂饮食肥胖大鼠模型中,在改善外周胰岛素敏感性和减少体重方面,达格列净比维格列汀更为有效[14]。一项试验证实,在最初6～12个月治疗期间,使用SGLT2i的患者体重平均减轻了2～3 kg。为进一步证实此类药物使用与体重减轻的相关性,一项Meta分析结果显示,当患者分别接受300 mg卡格列净和25 mg伊格列净治疗时,平均体重减轻0.79～2.26 kg[15]。然而,在另一项研究中,SGLT2i对体重的影响明显低于临床试验研究的预期[16]。关于SGLT2i是否通过减轻体重而降低心血管死亡风险还需要进行更大规模的临床研究。

1.4 减轻氧化应激与炎症 氧化应激及炎症引起的超氧化物生成和线粒体超氧化物是高血压病理过程中血管重构和脑卒中等危害生命事件发生的主要诱因之一。SGLT2i药物可降低炎症和氧化应激生物标志物水平,同时增高了具有心脏保护作用的脂联素水平[17]。研究证实,SGLT2i可以改变T2DM患者尿液的氧化还原状态和抗氧化酶活性[18]。SGLT2i治疗可以利用酮体的有效抗炎特性,如降低胰岛素和尿酸,减少免疫细胞分泌IL-1β等[19]。有研究显示,尽管有相似的降血糖效果,但恩格列净比格列美脲更能降低IL-1β水平,其机制与血清β-羟丁酸升高和循环胰岛素降低有关。

在研究过程中,通过对肾小管上皮细胞进行高糖处理,可见到晚期糖基化终末产物水平有显著的增加。诱导氧化应激依赖性TRAF3IP2/NF-κB和p38MAPK/miR-21通路达到抑制抗纤维化介质RECK的表达效果,通过给予依格列净治疗,可有效改善并抑制上皮细胞-间质转化和小管细胞迁移[19]。研究显示,高糖处理后,由于细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)过量而导致血管紧张素原增加,这种高水平血管紧张素原受到SGLT2i限制[20]。在T2DM小鼠模型中,达格列净通过降低1型和3型胶原mRNA的肾脏表达,减弱NLPR3炎性体的激活,延缓DKD进展。有研究者对人近端肾小管细胞给予体外高浓度葡萄糖培养,并采用恩格列净进行干预治疗,发现其可发挥抗炎作用[21]。

1.5 减轻线粒体损伤和自噬异常 线粒体自噬是一种选择性自噬形式,在动力蛋白相关蛋白1(Drp1)和线粒体裂变因子(mitochondrial fissionfactor,MFF)的调控下,有利于维持线粒体稳态、促进细胞存活[22]。线粒体自噬与动脉粥样硬化、高血压等心血管事件具有高度相关性,达格列净通过增加线粒体能量和线粒体融合蛋白比值正常化,抑制代谢综合征大鼠模型中延长的心室复极。在研究过程早期,恩格列净可通过激活活化蛋白激酶(activated protein kinase,AMPK)来有效增强心脏自噬水平。此外,恩格列净对心肌梗死小鼠模型的SGLT2抑制作用表明,心肌细胞自噬通量受到抑制,心肌梗死面积和心肌纤维化减少[23]。有研究发现,恩帕列净能有效减轻自噬及氧化应激,大幅降低了阿霉素的心脏毒性[24]。在高糖条件下培养的人肾小管上皮细胞中,恩格列净通过改善参与线粒体融合和裂变的蛋白质的表达,以及增强自噬来逆转线粒体动力学紊乱[25]。

在T2DM和其他肾脏病中,足细胞和肾小管细胞的自噬能力受到明显损害,导致肾脏损伤[26]。SGLT2i可能通过增强SIRT1/HIF-2α信号诱导缺氧样转录模式来纠正这一损伤。在肥胖糖尿病小鼠中,恩格列净激活足细胞的自噬,防止足细胞的消失、脱离和死亡,从而减少蛋白尿[27]。

2 对T2DM患者心肾的保护作用

2.1 对心肌钠稳态的直接影响 心肌细胞的钠含量在心脏的机电耦合、收缩,以及线粒体氧化还原过程中起重要作用,在心力衰竭的发生发展中,Na+失调起到了关键作用[28]。相关临床研究证实,SGLT2i在一定程度上可以纠正Na+稳态失衡,在葡萄糖升高的环境下,恩格列净对NHE1的抑制可急剧降低大鼠和家兔的胞浆Na+和Ca2+浓度,增加线粒体Ca2+浓度,改善心肌收缩力[29]。在体外研究中,格列净降低了小鼠和人心肌细胞内的钠浓度,机制可能是抑制Na+/H+交换蛋白1[30]。另一项研究在心力衰竭小鼠模型中证实了SGLT2i对心脏晚期钠通道电流的抑制作用[31]。SGLT2i可以直接抑制SGLT家族的两名成员,SGLT1和钠-肌醇共转运蛋白-1,这两种蛋白在糖尿病患者的心肌细胞中均呈现高表达。除了索格列净被设计为双SGLT1/SGLT2i外,其他格列净对SGLT2的选择性高于SGLT1,但有价值给予更多的研究[32]。恩格列净已被证明通过降低钙调蛋白质依赖的激酶活性来消除心力衰竭中异常的Ca2+稳态失衡,降低Na+过载,减少ROS产生和氧化应激,通过上述机制最终改善收缩和舒张功能,降低心律失常风险[33]。

2.2 利尿 相关研究发现,SGLT2i可以通过诱导尿钠和渗透性利尿来适度减少血浆体积[34]。在一项研究中,给予钠潴留为特征T2DM患者达格列净治疗,发现6周后皮肤钠含量有明显的降低[35]。前负荷降低是使用SGLT2i减轻肺充血和全身水肿,有助于舒张功能改善的原因之一[36]。研究表明,SGLT2i激活非经典的肾素-血管紧张素-醛固酮通路,即血管紧张素Ⅱ受体,与心脏保护机制(如血管扩张、钠排泄、抗炎、抗肥大、抗心律失常等)相关[37]。

2.3 改善动脉粥样硬化 SGLT2i可显著降低T2DM患者的动脉粥样硬化、心血管疾病风险。研究显示,SGLT2i可以通过增加血清β羟丁酸盐水平和降低胰岛素水平,抑制巨噬细胞中核苷酸结合寡聚化结构域样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎症小体的激活和后续IL-1β的分泌,IL-1β与动脉粥样硬化斑块进展显著相关,与心室扩张及心力衰竭密切相关,SGLT2i还可阻断IL-1信号通路,减少动脉粥样硬化斑块的形成,延缓进展[38]。

2.4 对T2DM患者肾脏的保护 高浓度的葡萄糖长期作用于小鼠,葡萄糖/Na+在近端小管重吸收率增强,SGL T2i可纠正肾脏超滤状态,减少蛋白尿和改善组织缺氧。SGLT2i可纠正原发性PTC细胞高重吸收,促进传入小动脉的血管收缩和输出小动脉的血管扩张[39]。虽然还需要进一步研究,但NHE3和SGLT2的相互作用为SGLT2i在糖尿病中发挥肾脏保护作用提供了一种潜在机制,通过调节肾脏血流动力学,SGLT2i可以降低肾小球高血压和高滤过症,随后是气压损伤和蛋白尿,上述都是与预防DKD相关的早期事件,从长远来看,SGLT2i可以减缓其进展。一项随机对照试验证实,SGLT2i降低肾小球滤过率(GFR),但不增加肾血管阻力[40]。慢性缺氧对CKD的发生发展有很大的影响,SGLT2i可收缩入球小动脉,有效降低能够进入肾单位的底物负荷,进而对肾起到了保护作用。此外,SGLT2i可促进酮体在体内的生成。研究表明,酮体作为更有效的能量来源,对糖尿病引起的肾脏缺氧也有很明显的改善作用[41]。

2.5 改善代谢危险因素 有相关研究表明,尿酸水平升高对CKD发生发展有潜在的促进作用[42]。一项Meta分析表明,SGLT2i治疗后血清尿酸降低,并且在治疗期间持续存在,但在eGFR<60 ml/min的患者中不存在该现象[43]。脂肪组织可以分泌瘦素及脂肪因子,促进钠潴留,导致肾脏纤维化及炎症反应发生,而SGLT2i对肾脏钠转移的方向与瘦素作用方向相反,从而对抗瘦素对肾脏的损伤。

2.6 减轻肾脏纤维化 有研究表明,对于糖尿病小鼠,达格列净工作机制是对TGF-β通路有抑制作用,并能促进纤维细胞恢复功能以及红细胞产生,对肾脏纤维化有明显的改善作用,有助于缓解炎症反应[44]。

综上所述,SGLT2i对患有心血管疾病及慢性肾脏疾病患者预后治疗提供了新的选择,有意想不到且无可争议的心肾保护作用,超出了其最初的降糖治疗目标。目前对SGLT2i的心肾保护机制尚未被完全阐明,期待更多相关研究,为SGLT2i的临床应用提供更客观的更有效的循证医学证据,对临床实践更好地指导与促进。