炎症标志物对急性缺血性脑卒中患者发生卒中后肺炎的预测价值

刘海梅,符慧颖,白扬,刘颖,降建新

急性缺血性脑卒中(AIS)是指大脑血管突然阻塞导致脑部血流供应障碍,引起局部脑组织缺血、缺氧性坏死,从而迅速出现相应神经功能缺损的一类临床综合征[1-2]。它是最常见的卒中类型[3-4],占全部脑卒中的60%～80%,具有较高的死亡率和致残率,为家庭及社会带来沉重负担[5]。卒中患者常伴有多种并发症,其中卒中后肺炎(SAP)是脑卒中后常见的并发症,对脑卒中患者的预后和死亡率有很大的影响[6]。据统计,脑卒中发生后30 d内的死亡约10%可归因于肺炎[7]。因此,找到切实有效的指标来早期识别和预防SAP发生至关重要。近年来,越来越多的临床研究[8-9]证实,脑卒中诱发的免疫抑制综合征(SIDS)是SAP的主要原因,这表明免疫炎症在SAP的发生发展中扮演重要角色。常规血液标志物,如中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞等,是常见的全身性炎症和感染标志物。此外,有研究表示,相较于常规炎症因子,全身炎症反应指数(SIRI)[10]、全身免疫炎症指数(SII)[11]以及中性粒细胞和淋巴细胞比值(NLR)[12]等复合炎症指标对肺炎的发生具有更强的预测能力。然而,目前国内还没有炎症指标的预测模型来预测AIS后SAP的发生,因此本研究建立了一种列线图模型,以期作为一种简单的统计可视化工具来早期预测AIS后SAP的发生风险。

1 对象与方法

1 对象与方法

1.1 对象 选取2022年1月至2022年12月泰州市人民医院神经内科收治的259例AIS患者,根据2015年SAP的诊断标准[13]将患者分为SAP组178例及非SAP组81例。纳入标准:(1)首次发生AIS,符合中华医学会制定的AIS诊断标准[5],且经影像学检查确诊;(2)年龄≥18岁;(3)发病24 h内入院。排除标准:(1)严重的心、肝、肾、肺功能不全;(2)合并恶性肿瘤或凝血功能障碍;(3)发病前2周内有明确的感染、严重创伤或手术、预防性使用抗生素;(4)经血管内治疗;(5)实验室资料不全;(6)拒绝随访或随访失败。本研究已获泰州市人民医院伦理委员会批准(KY2023-113-01)。

1.2 方法

1.2.1 临床资料的收集 收集入组者一般临床资料,包括年龄、性别、身高、体重、收缩压、舒张压、吸烟史、饮酒史、梗死部位、既往病史(高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动)、实验室检查结果(白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板、白蛋白、尿酸、随机血糖、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、糖化血红蛋白)、入院NIHSS评分、入院时洼田饮水实验分级、发病时间。计算体重指数(BMI)、NLR、SII和SIRI。BMI[14]=体重(kg)/身高2(m2),NLR[12]=中性粒细胞计数(×109/L)/淋巴细胞计数(×109/L),SII[11]=中性粒细胞计数(×109/L)×血小板计数(×109/L)/淋巴细胞计数(×109/L),SIRI[10]=中性粒细胞计数(×109/L)×单核细胞计数(×109/L)/淋巴细胞计数(×109/L)。洼田饮水实验Ⅰ级为洼田饮水试验阴性,不存在吞咽障碍;Ⅱ～Ⅴ级为洼田饮水试验阳性,存在吞咽障碍。

2 结 果

2.1 SAP组及非SAP组一般临床资料的比较 见表1。与非SAP组比较,SAP组吸烟、糖尿病、吞咽困难比率及白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、三酰甘油水平、入院时NIHSS评分、SIRI、SII、NLR显著升高,高血压比率显著降低(均P<0.05)。

表1 SAP组及非SAP组一般临床资料的比较[±s,例(%),M(Q25,Q75)]

表1 SAP组及非SAP组一般临床资料的比较[±s,例(%),M(Q25,Q75)]

组别男性年龄(岁)BMI(kg/m2)基线收缩压(mmHg)基线舒张压(mmHg)发病时间(h)吸烟饮酒SAP组(n=81)52(64.2)71.00(61.00,81.00)23.51(21.48,25.71)150.00(134.00,167.00)83.00(76.00,95.00)6.00(3.00,8.00)43(53.1)14(17.3)非SAP组(n=178)107(60.1)70.00(58.00,77.25)24.78(22.86,26.57)148.00(133.25,161.00)87.50(79.00,94.00)5.00(2.50,8.00)49(27.5)35(19.7)P值0.5310.0850.0540.3680.5240.531<0.0010.650组别高血压糖尿病冠心病心房颤动吞咽困难梗死部位(后循环)白细胞计数(109/L)中性粒细胞计数(109/L)SAP组(n=81)18(22.2)38(46.9)8(9.9)19(23.5)42 (51.9)15 (18.52)8.05(6.48,9.61)5.95(4.64,7.72)非SAP组(n=178)70(39.3)58(32.6)15(8.4)33(18.5)45 (25.3)36 (20.22)6.64(5.44,8.39)4.30(3.38,5.66)P值0.0070.0270.7040.360<0.0010.749<0.001<0.001组别淋巴细胞计数(109/L)单核细胞计数(109/L)血小板计数(109/L)白蛋白(g/L)尿酸(μmol/L)随机血糖(mmol/L)胆固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)SAP组(n=81)1.09(0.74,1.59)0.37(0.26,0.51)175.00(134.00,208.00)38.70(35.68,41.45)349.44±95.046.64(5.59,8.12)4.47(3.63,5.22)1.05(0.83,1.25)非SAP组(n=178)1.60(1.26,2.03)0.37(0.31,0.46)187.00(153.00,226.00)39.00(37.10,41.60)344.20±104.916.07(5.08,7.78)4.54(3.73,5.45)1.19(0.87,1.67)P值<0.0010.8080.1000.3340.7210.1560.6640.038组别高密度脂蛋白(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)糖化血红蛋白(mmol/L)入院NIHSS评分(分)SIRINLRSIISAP组(n=81)1.11(0.94,1.30)2.88±0.806.15(5.90,6.68)6.00(3.00,11.00)1.83(1.07,3.00)4.91(3.35,9.17)940.28(529.55,1611.89)非SAP组(n=178)1.10(0.94,1.32)2.88±0.886.20(5.90,7.30)2.00(1.00,4.75)0.97(0.64,1.51)2.67(1.81,3.66)467.45(328.59,770.13)P值0.7620.9860.345<0.001<0.001<0.001<0.001

注：1 mmHg=0.133 kPa

2.2 SAP危险因素分析 将是否发生SAP作为因变量,进行单因素Logistic回归分析,将有统计学差异的指标进一步纳入多因素二分类Logistic回归分析发现,糖尿病(OR=2.505,95%CI:1.070～5.850,P=0.034)、吞咽困难(OR=3.492,95%CI:1.501～8.119,P=0.004)、入院NIHSS评分(OR=1.310,95%CI:1.188～1.446,P<0.001)、SIRI(OR=2.417,95%CI:1.327～4.401,P=0.008)、NLR(OR=1.434,95%CI:1.101～1.860,P=0.007)是AIS患者发生SAP的独立危险因素。

2.3 SIRI及NLR的预测价值 见图1。绘制ROC曲线分析SIRI及NLR对AIS患者SAP发生风险的预测价值,结果显示,SIRI、NLR曲线下面积分别为0.732(95%CI:0.662～0.803,P<0.001)和0.792(95%CI:0.732～0.852,P<0.001),SIRI、NLR最佳截断值分别为1.56×109/L、4.62×109/L时,敏感性分别为72%、67%,特异性分别为79%、87%。

图1 SIRI、NLR绘制ROC曲线

2.4 预测AIS发生SAP风险的列线图 见图2。使用前面提到的5个独立危险因素建立预测AIS患者发生SAP风险的列线图,每个变量对应列线图相应变量轴上的相应点,以该点做变量轴的垂直线对应至上方评分标尺得到该变量得分,通过对各变量得分求和得到总分,根据总分对应AIS患者发生SAP风险的可能性。

图2 预测AIS发生SAP风险的列线图

2.5 纳入炎症指标的模型与传统指标模型对AIS患者发生SAP风险预测能力的比较 纳入糖尿病、吞咽困难、入院NIHSS评分构建回归模型,AUC为0.788(95%CI:0.725～0.852,P<0.001),加入SIRI及NLR构建回归模型,AUC为0.884(95%CI:0.838～0.930,P<0.001)。对两个模型AUC进行比较,差异有统计学意义(P<0.001)(图3)。绘制校准曲线显示纳入炎症指标的列线图模型与实际结果的观测值具有良好的一致性(图4)。同时绘制决策曲线显示纳入炎症指标模型的净收益优于不含炎症因子的模型(图5)。将传统危险因素加入炎症因子后,绝对NRI为0.175(95%CI:0.068～0.283,P=0.001),IDI为0.192(95%CI:0.130～0.255,P<0.001),表明纳入SIRI及NLR构建回归模型在预测AIS患者发生SAP风险方面有显著改善(表2)。

图3 纳入炎症指标的模型与传统指标模型AUC的比较

图4 列线图校准曲线

图5 两模型决策曲线比较

表2 列线图模型对AIS患者发生SAP风险预测能力的净收益

3 讨 论

SAP是脑卒中常见的并发症,不仅会增加脑卒中患者的死亡率、延长住院时间,还影响神经功能恢复[15-16]。因此,需要寻找有用的生物标志物来预测SAP的发生风险,从而在临床工作中对高风险人群进行及时干预。

脑卒中会引起神经系统及免疫系统失衡,从而诱导患者发生SIDS。SIDS发生后,会引起单核细胞失活、淋巴细胞减少、辅助性T淋巴细胞1/辅助性T淋巴细胞2移位、肺巨噬细胞和上皮细胞的功能转移或失活,从而使患者对SAP的易感性增加[8,17-18]。基于以上机制,Nam等[19]的研究发现,较高的NLR是AIS患者发生SAP的独立危险因素,NLR有助于及时识别高危患者。随后两种新型炎症指标SIRI及SII也逐渐被发掘,大量研究[20-22]表明其与多种肿瘤密切相关。一项荟萃分析[23]发现,高SII与AIS患者不良结局、高死亡率及出血转化的发病率显著相关。Zhang等[24]发现,AIS患者全因死亡率(住院时、30 d、90 d和1年)随着SIRI的增加而增加,并且与其他炎症生物标志物(如NLR)相比,SIRI具有较高的诊断效能。然而,目前国内还没有关于炎症指标的预测模型来预测AIS后SAP的发生。本研究结合传统的影响AIS后发生SAP的危险因素及基于血常规的炎症指标来分析其对AIS患者SAP发生风险的影响,结果发现,入院时较高的SIRI、SII、NLR患者SAP发生风险较高。进一步调整混杂因素,将以上指标纳入多因素二分类Logistic回归分析发现,SIRI及NLR是导致AIS患者发生SAP的独立危险因素。SIRI及NLR增高反映了强烈的单核细胞和(或)中性粒细胞介导的炎症反应,以及微弱或受抑制的淋巴细胞介导的抗炎症反应,而这些因素均加重了SIDS的病理过程,导致患者的SAP发生风险增加。

除了SIDS是SAP的发生机制外,吞咽困难也是导致SAP发生的另一重要机制。既往多项研究[25-26]结果表明,吞咽困难是SAP发生的独立危险因素,在卒中早期伴有吞咽困难的AIS患者发生SAP的风险明显增加。本研究证实了这一观点,伴有吞咽困难的患者出现误吸的风险更高,其次患者营养与水分等摄入量会受到吞咽困难的影响,从而导致营养不良,进一步引起免疫力及抵抗力下降,增加SAP发生[27]。另外本研究还发现,NIHSS评分及糖尿病也是SAP发生的独立危险因素,与既往报道[28]一致。NIHSS评分越高,往往患者病情更加严重,更易伴发意识障碍及肢体活动功能严重受损,这些因素均增加了SAP的发生率。而血液中较高的血糖水平会使体内白细胞的吞噬功能降至正常水平以下,在细菌入侵时无法及时杀灭及清除,其次糖尿病会引发肺部微血管发生循环障碍,从而引起患者肺部免疫功能受损,导致SAP的发生风险增加[29]。

绘制ROC曲线发现,SIRI、NLR曲线下面积分别为0.732、0.792,表明NLR及SIRI均有良好的预测能力,且NLR预测能力优于SIRI。目前多数研究认为,新型炎症指标SIRI对AIS患者不良预后[24]、发生SAP风险[10]的预测能力优于NLR。与NLR(中性粒细胞计数/淋巴细胞计数)相比,SIRI(中性粒细胞计数×单核细胞计数/淋巴细胞计数)综合反映了单核细胞的变化。循环中性粒细胞计数在症状出现后数小时内呈指数增长,并在一周内保持升高[30]。早在AIS后24 h缺血半球的T细胞积累就显著增加,在第3 d达到峰值,并持续1个月[31];而同侧半球单核细胞计数在1 d后才开始显著增加,在3～7 d后达到峰值,在14 d后恢复到基线水平[32]。而本研究纳入病例均为24 h内入院的患者,检测血常规时单核细胞还未开始显著增加,从而导致结合单核细胞计数的SIRI变化不显著,这可能是导致本研究SIRI与NLR预测能力差异与先前报道不符的原因。

本研究还通过AUC、校准曲线、决策曲线全方位的对纳入SIRI及NLR的列线图预测模型进行评估发现,与传统因素(吸烟、糖尿病、NIHSS评分)构建的模型比较,综合纳入炎症指标的预测模型对AIS患者发生SAP的识别能力在区分度、校准度及临床实用性方面更高。尽管目前ROC曲线分析在诊断检测中得到了广泛的应用,但在评估预测未来风险的模型时,仅仅依靠ROC曲线下面积不足以用来评估新指标的增加值[33]。为了更准确地研究新指标的价值,Pencina等[34]提出了两种量化正确重分类程度的新指标——NRI和IDI,以评估新的生物标志物对现有模型的增量价值。在本研究中,在通过传统因素建立的风险因素模型中加入SIRI及NLR后,NRI和IDI显示新模型对预测AIS患者SAP的发生风险的有效性有显著改善。

综上所述,SIRI及NLR作为复合炎症生物标志物与AIS患者SAP的发生风险密切相关,且结合SIRI及NLR的列线图模型对AIS患者SAP发生风险具有更佳的预测价值。但本研究不可避免存在一些局限性。首先,本研究为单中心回顾性研究,样本量有限,导致结论的统计强度减弱,需要多中心、大样本研究进行验证。其次,本研究只监测患者入院时炎症指标结果,未进一步对炎症指标在不同时间点进行动态监测,未来需进行多时间点检测相关炎症指标进一步分析其与SAP发生风险的关系。

作者贡献说明刘海梅提出选题,设计、实施研究,分析、解释数据,撰写文章;符慧颖统计分析数据;白扬采集数据;刘颖提供研究经费、指导文章修改;降建新指导文章修改,提供研究经费