江苏省农村惊厥性癫痫患者治疗缺口分析

孙方玲,余传勇,李炎章,李亦涵,王英藩,王思懿,许峰源,王小姗

癫痫是一种常见的神经系统疾病,影响着全球七千多万人[1]。反复的痫性放电对癫痫患者的身心造成双重负面影响[2],情绪心理问题[3]、癫痫相关的意外死亡以及猝死[4]等被大量报道。尽管药物可控制癫痫发作,但由于文化、经济等因素,三分之二的癫痫患者未得到有效治疗[5]。在世界范围内,特别是中低收入国家,癫痫严重影响了公共卫生的发展。

目前,中国癫痫患者约有1000万人,仅有三分之一的癫痫患者接受了正规的抗癫痫药物治疗,未经治疗或不规范治疗的癫痫患者加重了家庭及社会负担[6]。据统计,2012年我国用于癫痫管理的总成本为113.5亿美元[7]。2013年中国癫痫负担为160万伤残调整寿命年,占全球总负担的12.5%[8]。2005年,“中国农村地区癫痫防治管理项目”[9]正式启动,江苏省多个区县陆续加入该项目。现对2005—2020年筛查的江苏省7836例惊厥性癫痫患者的资料进行分析,以了解江苏省农村地区惊厥性癫痫的患病现状以及治疗缺口,进一步指导我省农村地区癫痫的防治与管理工作。

1 对象与方法

1.1 对象 本研究根据国家项目办指导手册的诊断及排除标准,由接受过培训的基层医师进行筛选,纳入农村惊厥性癫痫患者。惊厥性癫痫的诊断标准:癫痫发作时至少具备以下条件中两条:(1)意识丧失;(2)四肢僵硬;(3)全身强直-阵挛运动以及至少具备以下条件中的一条:①尿便失禁,②舌咬伤或摔伤,③发作后疲劳、嗜睡、头痛、肌肉酸痛。排除标准:(1)仅在妊娠时发作;(2)仅发作过一次;(3)仅有热性惊厥或新生儿抽搐;(4)神经科医师复查不符合惊厥性癫痫的诊断标准。

1.2 方法

1.2.1 调查方法与内容 调查开始前,由专家组对基层医院相关医师进行癫痫知识普及,培训癫痫患者筛选的方法和标准。调查总共分两个阶段进行:第一阶段由基层医师对负责管辖内的惊厥性癫痫患者进行初筛,在Epidata 3.1平台上录入初筛数据;第二阶段为复核阶段。根据初筛信息,一周内由县级及以上医院派出专业医师复查,详细追问病史,明确诊断,重新填写复查表的各项内容。不能确定的癫痫病例需两名以上神经科医师商讨后决定是否入组。调查内容主要包括基本资料、病史、治疗情况以及发作情况等,并统计治疗缺口。治疗缺口是指本次调查的惊厥性癫痫患者总人数与调查前一周接受正规抗癫痫药物(西药)治疗的患者人数的差值,即从未治疗以及不规范治疗的患者占总人数的百分比,该指标可作为医疗保健效果的衡量标准[10]。

1.2.2 统计学方法 通过Epidata 3.1平台录入调查数据,采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。计数资料单因素分析采用χ2检验,治疗缺口的多因素分析采用Logistic回归分析。

2 结 果

2.1 一般情况 本研究共入组7836例惊厥性癫痫患者,其中男性4332例,女性3504例,男女比例为1.24∶1;41～50岁最多(1893例,24.16%),其次为31～40岁(1491例,19.03%)(图1)。

图1 惊厥性癫痫患者性别年龄分布

2.2 病史与发作情况 见表1、图2A。从病史上看,2283例(60.43%)患者首次癫痫发作时不足20岁,5396例(68.86%)患者病程>10年。从发作频率上看,半数以上的癫痫患者发作频率较低(≤5次/年),787例(10.04%)患者年发病次数≥20次(图2A)。

表1 惊厥性癫痫患者病程与首发年龄的比较[例(%)]

图2 惊厥性癫痫患者基本情况A:癫痫发作频率的构成比;B:患者就诊医院等级的构成比;C:筛查前患者确诊癫痫与否的构成比;D:抗癫痫药物使用构成;E:其他治疗方法构成比。

2.3 诊断与治疗情况 从就医情况上看,6350例(81.03%)曾就诊于县级及以上的医院,3111例(39.70%)就诊于市级医院,3239例(41.33%)就诊于县级医院,613例(7.82%)从未就诊(图2B)。从诊断上看,确诊患者6769例(86.38%),1067例(13.62%)未确诊或对自身病情一无所知(图2C)。从治疗情况上看,初筛前1周内,4299例(54.87%)正在服药,其中2425例(30.95%)接受规范抗癫痫药物治疗,1874例(23.92%)治疗不规范;3537例(45.13%)未进行抗癫痫药物治疗。从药物使用情况上看,94.95%的药物为第一代抗癫痫药,其中超半数为苯巴比妥,第二、三代抗癫痫药物仅占所有药物的5.05%(图2D)。在抗癫痫用药的患者中,3462例(80.53%)采用单药治疗,其中3362例(97.11%)使用第一代抗癫痫药,100例(2.89%)使用第二、三代抗癫痫药。837例(19.47%)采用联合抗癫痫治疗,其中152例(18.16%)同时使用第一代和新型抗癫痫药物。除了西药治疗以外,934例(11.92%)采用一种或多种非常规疗法,包括割治、中药、针灸、埋线以及民间验方等(图2E)。

2.4 患者治疗缺口情况的比较 见表2。本组2425例患者在调查前1周正在接受正规抗癫痫治疗,治疗缺口为69.05%。其中,男性4332例,治疗缺口为69.37%;女性3504例,治疗缺口为68.66%。不同性别间的治疗缺口差异无统计学意义(P=0.259)。从年龄上看,≤15岁及≥60岁年龄段的患者治疗缺口分别是71.75%和71.25%,不同年龄段治疗缺口分布差异有统计学意义(χ2=12.196,P=0.007)。从首发年龄上看,首次癫痫发作年龄>60岁的患者治疗缺口最大(79.70%),不同首发年龄患者治疗缺口差异有统计学意义(χ2=58.658,P<0.001)。从病程上看,病程<2年的患者治疗缺口最大(79.11%),病程>10年的患者治疗缺口较小(67.11%),不同病程患者的治疗缺口差异有统计学意义(χ2=65.430,P<0.001)。从发作次数上看,发作次数为3～5次/年的患者接受正规治疗的比率最低,治疗缺口为77.37%,不同发作次数患者的治疗缺口差异有统计学意义(χ2=171.276,P<0.001)。从就诊医院上看,癫痫患者就诊医院级别越高,治疗缺口越小,不同就诊医院级别的治疗缺口差异有统计学意义(χ2=122.076,P<0.001)。

表2 惊厥性癫痫患者治疗缺口情况的比较(例)

2.5 治疗缺口的多因素分析 见表3。将上述相关

表3 惊厥性癫痫患者治疗缺口的多因素分析

因素(性别除外)与治疗缺口进行多因素Logistic回归分析结果显示,从患病年龄上看,相比于青少年癫痫患者,45～59岁的中年患者更倾向于接受正规治疗(P=0.012);从癫痫首发年龄上看,41～60岁及>60岁首发癫痫的患者治疗缺口最大(P<0.001,P=0.003);从病程上看,病程为6～10年以及>10年的癫痫患者治疗缺口最小(P<0.001,P=0.019);从发作频率上看,发作次数>2次/年的癫痫患者进行正规抗癫痫治疗的比率显著降低(P<0.001);对于就诊医院而言,就诊于市县级医院有利于癫痫患者进行正规治疗(P<0.001)。

3 讨 论

癫痫是一种大脑高度同步性放电引起的神经系统疾病,严重影响患者的认知行为、情绪心理等方面。我国人口正在快速老龄化,脑血管疾病引起的惊厥性癫痫的患病率也在迅速增长[9]。据估计,我国癫痫患者正在每年以400000～600000例的速度递增[11],这大大加重了国家和社会的经济负担[12]。本研究通过癫痫指导项目共调查了7836例农村惊厥性癫痫患者的发病、诊断及治疗情况。

本研究中,惊厥性癫痫患者男女比例为1.24∶1,与其他地区的研究[13]结果一致,可能与男性更容易发生头外伤、脑血管疾病以及CNS感染,女性更容易因为强烈的“病耻感”隐瞒病情等多种因素有关[14]。国内外多地区调查[12]表明,癫痫的发病呈现两个高峰——儿童期与老年时期。其中儿童发病率占总人数的50%以上,主要病因为先天因素以及围出生期损伤,老年期癫痫发病主要与脑血管疾病相关[7]。本研究显示,青少年首次发病的患者占总人数的60.44%,与既往流行病学调查[15]结果基本一致,但首发年龄>60岁的患者比率未显著增加(表1),推测老年人群的癫痫与脑血管疾病密切相关,而农村医疗条件落后,该人群发生心脑血管疾病后未得到及时救治,预期寿命缩短,人口年龄相对较低所致。与本研究结果类似,印度、香港的研究[16-17]也出现老年发病高峰段的缺失。本研究显示,患病率在30～50岁年龄段达到峰值。既往研究[18-19]显示,癫痫患者,尤其是年轻群体,过早死亡风险是普通人群的3～5倍。本研究中,病程>10年的癫痫患者比率高达68.9%,结合以上,推测出现30～50岁患病高峰的原因一方面是癫痫患者预期寿命缩短,另一方面由于癫痫患者普遍病程长,是惊厥性癫痫病例的累积结果。该年龄段人群是农村家庭的主要劳动力和经济来源,但癫痫发作的不可预见性使这部分患者部分丧失工作能力,减少了经济收入。2015年的一项研究[20]指出,癫痫患者门诊药物治疗费用平均为每人每年约4316.4元。根据国家统计年鉴[21],2015年人均收入为21966.2元,中国人均癫痫年费用占年平均收入的20%左右。因此,癫痫加重了患者的经济负担。选用经济有效的抗癫痫治疗药物,稳定癫痫发作,减轻癫痫患者思想及经济负担是本次项目的主要任务。

本研究从就诊情况上看,仅有39.70%的患者曾在市级医院就医,7.82%的患者自发病以来从未就医,结果与河北地区(7.8%)[22]相似,未就诊比率稍低于四川农村惊厥性癫痫的调查(9.27%)[23]。10%左右的患者癫痫诊断不明确(图2C),这可能与癫痫表现形式多样,确诊难度高,基层医师治疗水平等多种因素有关。3.62%的患者对自身病情一无所知,这可能因为农村地区人群对癫痫认识不足以及缺乏足够重视。研究[5]显示,接受高等教育的患者更容易客观认识该疾病并积极治疗。因此,在农村地区加强癫痫科普的同时,应积极普及高等教育,降低文盲率。从治疗上看,入组的7386例患者中,5411例治疗不规范或从未接受抗癫痫药物治疗,治疗缺口高达69.05%。既往调查显示,发展中国家农村地区治疗缺口为73.3%[24],印度的治疗缺口为73.7%～78%[25],巴基斯坦的治疗缺口为88%[1],而发达国家如新加坡的治疗缺口仅6%[26]。中国五省的治疗缺口为62.6%,河北以及四川农村治疗缺口为66%[22-23],稍低于我省;广西和湖南岳阳的治疗缺口分别为79.1%和93.4%[27];西藏地区居全国之首,高达97%[28]。不同国家地区之间治疗缺口存在显著差异,这取决于经济水平、教育、文化背景等多种因素[10]。经过对比可见,我省的治疗缺口稍低于其他发展中国家,但是与发达国家之间的差距依旧明显。而我省在国内的治疗缺口也居于较高水平,农村癫痫项目在我省的推行依旧任重道远。

本研究剔除了性别的影响以后,将其他5个因素与治疗缺口进行多因素回归分析。从年龄上看,45～60岁的患者接受正规抗癫痫治疗的比率更高,这可能因为中年人是农村家庭的主要劳动力,所以控制癫痫发作的意愿更强烈。在我国甚至亚洲范围内,农村居民因为对癫痫认识偏差而产生的污名化非常普遍。国外研究[29]表明,癫痫患者失业、单身等比率较普通人更高;香港的一项调查[30]显示,有32.3%的人不愿意让子女与癫痫患者结婚。在我国部分地区癫痫发作又称为“羊角风”,常被认为是非自然现象。因此,初发癫痫的患者会有强烈的“病耻感”,加上对癫痫的认识不足,导致初期患者就医意愿薄弱,治疗缺口较大。从发病频率上看,癫痫发作越频繁,治疗缺口越大。这可能是因为药物治疗后癫痫控制效果不佳,患者对正规抗癫痫治疗失去信心。相关研究[31-32]表明,服用苯巴比妥和丙戊酸治疗的患者药物剂量均在正常低限。丙戊酸的有效血药浓度一般在50～100 mg/L,在没有进行血药浓度监测的情况下,基层医师可能因担心剂量相关不良反应,开具的药量不足,患者也会没有看到显著疗效,自行增减药物或停药。因此,需要加强对基层医师的培训,重视血药浓度的监测,指导基层医师开具合适剂量的抗癫痫药物,嘱咐患者如实汇报病史,坚持治疗,积极与医师配合。从医院级别上看,癫痫患者就诊医院级别越高,患者治疗缺口越小。EEG异常是癫痫确诊的一项重要参考依据。研究[1]显示,高收入国家提供长程EEG比率高达77.1%,仅有21.7%的低收入国家可提供长期EEG监测。相对于西方国家,亚洲地区能进行EEG判读的医师比率较低,导致了中低收入国家地区难以正确诊断癫痫[1]。在我国,城乡医疗资源分配不均,乡镇医院医疗设备落后,无专业的神经科医师坐诊,导致癫痫误诊率较高,耽误疾病的诊疗。因此,就诊于医疗资源较好的医院,一方面可进行更加全面的检查,另一方面可以提高信任度,有利于减小治疗缺口。

从本研究结果可见,惊厥性癫痫治疗药物的选择以第一代抗癫痫药物为主,约1/5的患者采用联合药物抗癫痫治疗方案。相对于第二代抗癫痫药而言,初代抗癫痫药物不良反应大,药物间相互作用明显,但由于其价格低廉,效果明确,仍然是农村地区的首选用药。研究[33]证实,抗癫痫药物联合用药可用于治疗部分难治性癫痫,并表现出积极疗效,但会增加药物的不良反应。因此,联合用药需要专业神经科医师的科学指导,合理配伍。另外,本研究中有934例采取了埋线、割治等非传统疗法。尽管有学者[34]认为这些方法对癫痫的疗效与抗癫痫药物基本一致,但缺乏大样本、高质量、多中心的研究,没有充分的循证医学证据,并不值得在临床上大范围推广。

癫痫的发作形式多样,病因复杂,明确癫痫类型存在一定难度,再加上抗癫痫药物种类繁多,因此对癫痫患者进行正确的诊断和治疗需要丰富的临床经验和扎实的理论基础。而在我国,基层医院主要以全科治疗为主,没有专业的神经内科医师,治疗水平参差不齐。本研究也有高达60%的患者并未就诊于市级医院。所以,需要对基层医师进行系统培训,提高其诊疗水平。

本研究通过明确农村惊厥性癫痫患者的治疗现状,初步筛选了相关的危险因素,拟为农村癫痫防治提供指导。总体上,江苏省农村惊厥性癫痫的治疗缺口较大,需要加强癫痫的科普力度,破除癫痫患者的“病耻感”,鼓励其发病初期积极就诊,规范治疗,同时加强对基层医师的培训,对惊厥性癫痫的患者进行正确合理的诊断和治疗。

志谢感谢国家农村癫痫项目的支持;感谢项目办王文志、李涤、盖思齐的支持

作者贡献说明孙方玲、余传勇和李炎章提出选题,设计、实施研究,采集、分析、解释数据,撰写、修改文章;李亦涵、王英藩参与研究设计和数据结果解读;王思懿、许峰源采集、统计分析数据;王小姗指导选题、设计研究,指导起草、修改文章,提供研究经费