肉芽肿性小叶性乳腺炎复发率及危险因素的系统评价

徐佳圆,边雪梅,王燕婷

1.浙江中医药大学护理学院,浙江310053;2.浙江中医药大学附属第一医院

肉芽肿性小叶性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis,GLM)是一种越来越多见的慢性乳腺良性炎症性疾病,多发于青年及中年女性群体,病因、发病机制至今仍不明确[1]。有研究报道,国内GLM发病呈上升趋势[2-3]。虽是良性疾病,但因抗生素治疗效果不佳,脓肿破溃形成窦道、瘘管或溃疡,乳房外形损伤严重,且治疗后仍有较大的复发可能,患病带来的心理创伤甚至超过生理损伤,严重影响病人的生活质量[4]。研究显示,GLM的复发率为15.4%～24.8%,棒状杆菌感染、治疗方式、催乳素水平、吸烟、妊娠和治疗时间等因素与GLM复发有关[5-8]。本研究拟通过Meta分析方法,系统收集国内外相关文献,计算GLM复发率,总结GLM复发的特点及其影响因素,为预防和干预GLM复发、提高病人生活质量、指导临床医护人员预测复发情况提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

检索中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Database)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库(VIP)、PubMed、Web of Science、EMbase数据库,搜索建库至2023年5月16日已发表的与GLM复发相关的文献。中文检索词包括肉芽肿性小叶性乳腺炎、肉芽肿性乳腺炎、特发性肉芽肿性乳腺炎、乳腺肉芽肿、非哺乳期乳痈、复发、复发率;英文检索词包括:granulomatous mastitis、granulomatous lobular mastitis、idiopathic granulomatous mastitis、recurrence*、relapse*。采用主题词和自由词检索相结合的检索策略,检索式以PubMed为例。

#1 granulomatous mastitis[MeSH]sort by:most recent

#2 recurrence[MeSH]sort by:most recent

#3 granulomatous lobular mastitis OR idiopathic granulomatous mastitis

#4 recurrence* OR relapse*

#5 #1 OR #3

#6 #2 OR #4

#7 #5 AND #6

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准

1)研究设计类型:国内外公开发表的病例对照研究、队列研究;2)研究对象:经病理学检查确诊的GLM病人;3)研究指标:以GLM复发为结局指标,纳入研究需报告复发率或复发人数等能计算复发率的数据,且需报告至少1项GLM复发的独立危险因素及其比值比(OR)或相对危险度(RR)值、95%置信区间(CI)等数据;4)纳入语种:不限;5)统计学方法:纳入研究使用Logistic回归分析方法。

1.2.2 排除标准

1)重复发表、数据相同或前后数据不一致的文献;2)数据不完整导致无法分析的文献;3)综述、个案报道、会议记录、资料汇编、毕业论文等。

1.3 文献资料提取

由2名研究者独立检索,将数据导入Note Express文献管理软件进行查重,按照纳入和排除标准浏览文题和摘要,排除明显不相关文献,对可能纳入的文献进行全文阅读,确定是否纳入研究。确定所纳入的文献后,分别进行数据提取,数据提取内容包括:1)纳入文献的基本信息,如第一作者、年份、国家;2)纳入文献的研究特征,如研究类型、平均年龄、随访时间、样本量、对照组来源;3)纳入文献的主要结果与结论,如复发率、影响因素、OR、RR及其95%CI。提取数据后进行交叉核对,当2名研究者意见不一致时,咨询第3方研究者。

1.4 文献质量评价

采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)[9]对纳入的观察性研究进行方法学质量评价。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.4进行统计分析。计算GLM病人术后复发率及95%CI。采用Cochran′sQ检验和P值分析纳入研究间的统计学异质性,以I2值判断异质性大小。若P<0.10或I2>50%,可认为各研究间存在统计学异质性,采用随机效应模型进行Meta分析;反之,采用固定效应模型。若异质性较大,则采用敏感性分析探讨单个研究对复发率的影响以及采用亚组分析评价不同因素对复发率的影响;采用漏斗图、Egger′s检验验证纳入文献是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得相关文献1 070篇,经逐层筛选,最终纳入9篇文献[10-18],具体筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征及方法学质量评价结果

本研究纳入的9篇文献发表于2018—2023年,共涉及1 741例GLM病人,其中复发病人286例。文献质量评价结果显示,纳入研究质量评价得分为7分或8分,以中、高质量为主。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 GLM病人复发率

纳入文献均报告了GLM的复发人数及总人数,合并分析9项研究异质性较小(I2=16%,P=0.30),采用固定效应模型,结果显示GLM病人复发率为16%[95%CI(12%,21%)]。见图2。为进一步验证本次研究是否存在发表偏倚,遂进行偏倚评估,结果显示漏斗图散点分布未见明显不对称,且Egger′s检验结果P=0.127,提示不存在明显的发表偏倚。因只有9篇文献,略去漏斗图。

图2 GLM病人复发率Meta分析森林图

2.3.2 GLM复发影响因素的Meta分析

2.3.2.1 棒状杆菌感染

2项研究[10,14]报告了棒状杆菌感染是GLM病人复发的独立危险因素,各研究间异质性小(I2=24%,P>0.1),故采用固定效应模型。结果显示,OR=4.80[95%CI(1.76,13.09),Z=3.07,P<0.01],表明棒状杆菌感染是GLM复发的危险因素。

2.3.2.2 吸烟

2项研究[10,13]报告了吸烟是GLM病人复发的独立危险因素,各研究间异质性大(I2=57%),故采用随机效应模型。结果显示,OR=11.01[95%CI(1.14,106.78),Z=2.07,P<0.05],表明吸烟是GLM复发的危险因素。

2.3.3 GLM复发影响因素的描述性分析

2.3.3.1 行为因素

5篇研究[11-13,17-18]报道了体质指数与GLM复发的关系,但仅有1篇研究[11]认为高体质指数是复发的独立危险因素[OR=1.308,95%CI(1.038,1.649),P<0.05]。5篇研究[11,13-15,18]报道了哺乳史与GLM复发的关系,其中4篇报道了哺乳史与GLM的复发无显著关联。李昕倩等[14]的研究则认为哺乳时间≥8个月是复发的独立危险因素[OR=3.865,95%CI(1.220,12.246),P<0.05]。此外,Deng等[17]认为高药物依从性是GLM复发的阻碍因素[RR=0.428,95%CI(0.224,0.867),P<0.05]。

2.3.3.2 疾病相关因素

7篇研究[10-11,13-17]报道了疾病局部症状与GLM复发的关系,包括肿块大小、病变部位、病变象限、是否存在脓肿窦道等,仅有Tian等[16]的研究得出双侧乳房发病[OR=3.036,95%CI(1.753,5.255),P<0.01]、乳房皮肤损伤[OR=1.663,95%CI(1.058,2.614),P<0.05]、乳头溢液[OR=3.356,95%CI(1.587,7.100),P<0.01]是GLM复发的独立危险因素。其余研究均认为上述局部症状与GLM复发无关(P>0.05)。李昕倩等[14]研究报道了乳腺感染史是GLM复发的独立危险因素[OR=5.687,95%CI(1.685,19.191),P<0.05]。

2.3.3.3 治疗相关因素

7篇研究[10-11,13-17]报道了治疗方式与GLM复发的关系,其中3篇研究[11,16-17]认为治疗方式与GLM复发有关。任云等[11]认为单纯手术是GLM复发的独立危险因素[OR=7.801,95%CI(1.431,42.512),P<0.05]。Deng等[17]则认为手术与药物联合治疗是GLM复发的促进因素[OR=4.128,95%CI(1.026,16.610),P<0.05]。Tian等[16]则认为需要手术治疗才能完全缓解的病人复发率更高[OR=4.183,95%CI(2.439,7.175),P<0.01]。此外,Tasci等[15]认为病程是导致GLM复发的独立危险因素[OR=11.98,95%CI(2.60,55.13),P<0.01],即发病到确诊的时间越长,GLM病人越容易复发。

2.3.3.4 生化检查

4篇研究[12-13,17-18]报道了生化指标、性激素与GLM复发的关系,包括白细胞、C反应蛋白、红细胞沉降率、血红蛋白、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、清蛋白、蛋白质含量、球蛋白、白球蛋白比率、中性粒细胞与淋巴细胞比率、血小板与淋巴细胞比率、催乳素、促黄体生成素、卵泡刺激素。其中,Huang等[12]研究显示,治疗前后催乳素的差值越大,其复发率越高[OR=21.405,95%CI(1.702,269.233),P<0.05]。Ciftci等[13]则认为白球蛋白比率≤1.179的病人复发率更高[OR=50.70,95%CI(5.93,434.10),P<0.01]。而在Li等[18]的研究中,中性粒细胞与淋巴细胞比率是GLM复发的独立危险因素[OR=2.027,95%CI(1.183,3.473),P<0.01]。

2.3.3.5 年龄

8篇研究[10-16,18]比较了复发组与非复发组之间年龄的差异,其中2篇研究[13,18]单因素分析结果显示两组年龄有差异(P<0.05),最后仅有Li等[18]的研究在多因素分析中得出年龄是GLM复发的独立危险因素[OR=0.943,95%CI(0.893,0.996),P<0.05]。

3 讨论

3.1 GLM复发率高,应当引起重视

本研究结果显示,GLM病人复发率为16%,与GLM国际多学科共识[4]中报道的结果(15.4%～24.8%)一致。且本研究纳入的病人年龄为30～35岁,略低于1项纳入3 060例GLM病人的系统评价报道的平均年龄(36岁)[19]。提示,近年来GLM发病年龄呈年轻化趋势。有文献报道,发病机制不明、治疗标准未统一、创面迁延不愈、乳房外形损伤严重、治愈后易复发等原因无时无刻不在折磨着GLM病人的身心健康[20]。与此同时,目前GLM复发的影响因素尚未明确,临床医护人员难以预测病人的复发情况,不能预先制定针对性的干预措施,且未知的复发情况及复发影响因素更易增加病人的心理压力及经济负担,进一步影响病人的身心健康,对其疾病的康复极其不利。因此,即便GLM病人症状好转,仍不能掉以轻心,临床医护人员应告知病人复发的可能性,并鼓励病人养成健康生活习惯,定期复查,最大限度地遏制疾病的发生、发展。

3.2 棒状杆菌感染和吸烟易引起GLM复发,提示护理人员做好预防性干预

本研究结果显示,棒状杆菌感染和吸烟是GLM复发的独立危险因素,以克氏棒状杆菌多见,克氏棒状杆菌是一种罕见的亲脂性棒状杆菌,由于乳房对脂质的依赖,乳房是其生长和增殖的有利场所[21],其在乳腺炎中的发病机制尚不明确[8],多项研究从乳腺脓液中检测到这种细菌,且被认为是女性乳腺炎的新兴复发因素之一[22-24]。李昕倩等[14]认为乳腺感染史是GLM复发的独立危险因素,也从侧面印证了棒状杆菌在GLM复发中的作用。有学者认为,棒状杆菌感染与GLM复发相关是因为其增加了GLM病人病情的复杂性,延误了诊治[8]。因此,建议对所有疑似GLM病人的乳腺脓液进行微生物检查,针对检测出棒状杆菌的病人,首先考虑对棒状杆菌进行鉴别,针对性地使用脂溶性及非青霉素类抗生素进行治疗,有效降低GLM的复发[10,14]。吸烟与GLM复发的关系不明确,尽管Ciftci等[13]和Michael等[10]将其描述为GLM复发的危险因素,但在其他研究中观察到吸烟与GLM复发无明显关系[25-26]。有研究显示,GLM病人中吸烟比例在复发组明显更高[13]。因此,针对GLM的吸烟病人,医护人员应告知病人吸烟对GLM的危害,并密切关注病人的症状、体征,待病人痊愈离院时,做好出院后的宣教与定期随访工作。

3.3 关注引发GLM复发的其他危险因素

本研究纳入的文献还报告了GLM病人复发的其他危险因素,如哺乳史、药物依从性、治疗方式及生化指标等,因其仅有1篇文献报道,无法进行定量分析,且争议较大,无法确定其在GLM复发中的作用。值得一提的是,在生化指标及性激素水平中,催乳素水平过高一直被认为是导致GLM发病的相关因素,分泌过量所致的刺激、泌乳会导致乳管、腺泡上皮细胞破坏,导致乳汁样分泌物进入乳腺小叶的结缔组织,引起细胞活化,产生浸润性局部反应,从而导致GLM的发生[27]。因此,对催乳素水平的观察在GLM治疗期间或是痊愈后仍不可忽视。此外,白球蛋白比率、中性粒细胞与淋巴细胞比率这些特征性的指标,若能成为GLM复发的预测因子,将有助于开发GLM风险分层系统,更准确地预测复发的发生,增加GLM治疗的有效率[13]。

3.4 本研究的局限与展望

本研究纳入文献较少,且局限于中国及土耳其两个国家,可能与GLM主要好发于亚洲或地中海地区有关[26];本研究纳入文献报道的影响因素较少,受纳入研究数量的限制,无法合并进行定量分析,且多数存在争议,尚待更多高质量、大样本的研究予以验证。GLM是一种相对少见的疾病,非相关领域的学者可能不甚了解,且因疾病反复不愈,病变局部千疮百孔而被称为“不死的乳腺癌”[28],对病人的身心损害极大。本研究通过对其复发影响因素的探究,为临床GLM治疗和护理提供目前可以检索到的依据。