具有基底细胞特征的宫颈癌临床病理分析

张雁瑞 黄新翼 史健 杨怡晖 刘丽敏 胡海燕

南方医科大学附属深圳妇幼保健院1病理科， 2妇科 （广东深圳 518028）

具有基底细胞特征的宫颈癌谱系主要包括腺样基底细胞癌（adenoid basal carcinoma， ABC）、腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma， ACC）及基底样鳞状细胞癌（basaloid squamous cell carcinoma，BSCC）。这3 种宫颈癌少见，ACC 及BSCC 国内外仅见少数文献报道，将三者进行临床病理特征对比分析目前未见报道。3 种肿瘤均起源于宫颈储备细胞，在临床特征及病理形态方面有相似性，且有时共存，给鉴别诊断造成了困难。但ABC 预后好，是低级别肿瘤，而ACC 及BSCC 侵袭性强，预后较差，是中、高级别肿瘤，准确区分三者尤其是将ABC 与另外两者区分开具有非常重要的临床意义。本研究收集了4 例ABC、1 例ACC 及3 例BSCC，对这3 种病变的临床特征、诊断及鉴别诊断、治疗预后等做了分析对比，并结合国内外相关文献进行讨论总结，旨在提高临床与病理医师对此类病变的认识及诊断水平，避免漏诊、误诊。

1 资料与方法

1.1 资料收集南方医科大学附属深圳妇幼保健院2018 年4 月至2022 年12 月收治的4 例宫颈ABC、1 例宫颈ACC 及3 例宫颈BSCC。临床、影像及病理资料来自电子病历系统记录，随访资料的获取通过门诊复查或电话联系。所有病例的病理切片均经两位病理高年资副主任医师复核。本研究通过医院伦理委员会批准；并且患者及家属签署知情同意书。

1.2 方法送检标本经10%中性甲醛溶液固定，常规脱水、石蜡包埋及切片，常规HE 及免疫组化EnVision 两步法染色，免疫组化一抗CK7、CK8/18、CK5/6、P63、P40、P16、CEA、CD117、PR、Ki67 及免疫组化试剂盒购自福建迈新公司。根据试剂盒说明书进行抗原修复，DAB 显色，以出现棕色物质沉积判为阳性，所有标记均设阴阳性对照。

2 结果

2.1 临床资料全部8 例均为宫颈原发性肿瘤。4 例ABC 患者发病年龄47 ～ 68 岁，平均58 岁，3 例为绝经女性；1 例因绝经后阴道流血就诊，3 例因体检发现HPV 检测及细胞学结果异常就诊；4 例均有高危型HPV 感染，3 例16 型（+），另外1 例52、58 型（+）；4 例妇检及影像学未发现明显肿块，均因阴道镜活检病理报HSIL/CIN3 行宫颈锥切术；术后病理：2 例ABC 合并CIN3，1 例ABC 合并CIN3及原位腺癌，1 例ABC 合并微小浸润性鳞状细胞癌；3 例绝经后女性行全子宫及双侧附件切除术，1 例未绝经女性未行进一步手术；4 例临床分期均为IA 期，目前术后63、56、24、17 个月。

1 例ACC 患者发病年龄76 岁，因绝经后阴道流血就诊；高危型HPV 感染 ，16、56 型（+）；妇检：宫颈肥大、质硬，颈管增粗，触之出血；阴道镜活检病理：基底样鳞状细胞癌；核磁见宫颈不规则肿块，考虑宫颈癌；行全子宫及双侧附件切除+盆腔淋巴结清扫术；术后病理：宫颈ACC 合并局部HSIL；临床分期IB3 期，因身体状态差未做放、化疗，目前术后9 个月。

3例BSCC患者发病年龄45 ～ 61岁，平均53岁，2 例因绝经后阴道出血就诊，1 例因同房出血伴阴道流液半年就诊；3 例临床、影像及病理信息相似：高危型HPV 感染，16 型（+）；妇检发现宫颈溃疡型或菜花样肿块；阴道镜活检病理报鳞状细胞癌；核磁见宫颈不规则肿块，考虑宫颈癌；行全子宫及双侧附件切除+盆腔淋巴结清扫术，术后病理：宫颈BSCC，1 例合并角化型鳞癌，1 例合并局部ACC 特征；临床分期：1 例ⅠB1 期，2 例ⅡA 期；1 例行化疗，2 例行放疗，目前术后18、21、50 个月。见表1。

表1 8 例具有基底细胞特征的宫颈癌临床病理资料Tab.1 Clinicopathological data of 8 cases of cervical carcinoma with basaloid features

2.2 病理特征（1）ABC：肉眼：4 例宫颈均未见明显肿物，2 例宫颈糜烂。镜下：癌组织由基底样小细胞组成，排列成小巢状、条索状或簇状，部分形成小叶状结构，细胞形态温和、一致，核分裂像偶见，部分胞浆透明，巢周细胞核呈栅栏状排列，癌巢伴腺样及鳞状分化，部分巢团中央形成囊性腔隙，内见坏死性碎屑、脱落的角化上皮或钙盐沉积，局部巢团中见筛孔样结构，孔内充满嗜碱性分泌物，类似ACC，但形态明显温和，细胞异型性小。4 例ABC 均浸润宫颈浅表部位，浸润深度＜ 5 mm，无间质反应，表面伴CIN3 累及腺体，1 例合并原位腺癌，另1 例合并微小浸润性鳞癌，且ABC 与鳞癌相互穿插生长。免疫表型：2 例ABC 行免疫组化检测：CK5/6 部分+，P63+，P16 弥漫强+，CK7-，CEA-，PR-，Ki67 ＜ 5%。见图1、2。

图1 ABC、ACC、BSCC 组织学形态Fig.1 Histological morphology of ABC、ACC and BSCC

图2 ABC、ACC、BSCC 免疫组化染色Fig.2 Immunohistochemical staining of ABC、ACC and BSCC

（2）ACC：肉眼：宫颈菜花样肿物，最大径4.5 cm。镜下：癌组织结构复杂多样，呈大小不等的实性巢团状、梁索状、花边状、腺囊腺管状、筛孔状及小簇状分布，外围细胞呈栅栏状排列，可见出血、坏死，细胞异型性明显，核深染，主要呈卵圆形基底样形态，染色质粗颗粒状，核浆比高，核分裂像多见，筛孔内见嗜碱性黏液样物，部分癌巢伴明显的鳞状分化，局部区域散在分布ABC 样结构，局部巢内外可见嗜酸性无定形基底膜样物。癌组织浸润至宫颈外1/3 层，侵犯子宫体中、下段至深肌层，有明显的间质反应（间质黏液样变、玻璃样变或促纤维组织增生），见到多发脉管内癌栓，见到癌巢沿神经束生长蔓延；局部表面见到高级别鳞状上皮内病变（HSIL）。免疫表型：P16 弥漫强+，CD117 部分+，P63及P40巢周+，CK5/6部分+，CK8/18部分腔缘+，CK7 局部腔缘+，SMA 局部+，Ki67（80%）。见图1、2。

（3）BSCC：肉眼：2 例宫颈菜花样肿物，1 例宫颈溃疡型肿物，最大径分别为5.0、1.8 及4.0 cm。镜下：癌组织由小、中等或大细胞组成，排列成大小不等的实性巢团状或岛状，呈毁损性浸润性生长，伴促纤维增生间质反应。细胞呈基底样形态，异型性明显，核深染，核浆比高，核分裂像多见，巢周细胞呈栅栏状排列，部分巢中央见粉刺样坏死，部分巢团伴明显的鳞状分化。2 例BSCC 浸润至宫颈外1/3 层，并侵犯子宫体下段及阴道壁，其中1 例局部见到ACC 结构，呈腺样囊性及筛孔状形态；另外1 例BSCC 浸润至宫颈中1/3 层，合并小部分角化型鳞癌，两种鳞癌混合生长，局部BSCC 巢团中出现角化型鳞癌结构。3 例BSCC 均见到多发脉管内癌栓。免疫表型：2 例BSCC 行免疫组化检测：CK7+，CK5/6+，P63+，P40+，P16 弥漫强+，Ki67（70%及80%）；其中1 例合并的ACC：P63 及P40 巢周细胞+、巢内细胞-。见图1、2。

2.3 随访随访资料的获取通过电子病历系统门诊复查记录或电话联系，目前8 例患者全部存活，未出现肿瘤复发及转移。

3 讨论

3.1 概述具有基底细胞特征的宫颈癌包括ABC、ACC 及BSCC。这3 种宫颈癌少见，ACC 和BSCC 尤为罕见，国内外仅见少数文献报道。ABC于1966 年被BAGGISH 等［1］首次正式报道，ACC 于1949 年被PAALMAN 等［2］命名为“圆柱瘤”，1965 年被MCGEE 等［3］首次在宫颈中命名。由于ABC 与ACC 组织学具有相似性，且有时共存，早期文献曾将其视为同一种肿瘤，两种名称互换使用，甚至把它们命名为“腺样囊性基底细胞癌”。但随着对这两种肿瘤的认识加深，人们发现两者预后显著不同。BSCC 是鳞状细胞癌的少见特殊亚型［4］，在组织形态上与ABC 及ACC 有交叉且有时共存。ABC 是具有基底细胞特征的宫颈癌谱系中的低级别肿瘤，预后好，而ACC 及BSCC 是谱系的另一端，侵袭性强，预后差，属于中高级别肿瘤。因此，准确区分三者尤其是将ABC 与另外两者区分开具有非常重要的临床意义。

3.2 组织学起源目前认为3 种肿瘤均起源于宫颈储备细胞［5-7］。储备细胞是位于宫颈柱状上皮下方的多潜能干细胞，可以向柱状细胞、鳞状细胞及肌上皮方向分化。宫颈ABC 细胞形态似储备细胞，具有腺样或鳞状分化潜能，超微结构上具有腺样（微绒毛）和鳞状（张力丝）结构，且免疫表型与储备细胞基本相同，支持起源于储备细胞的观点。宫颈ACC 与涎腺ACC 具有相似的组织学形态和免疫表型，但研究［8-9］表明涎腺ACC 常存在MYB 基因重排，而文献报道的宫颈ACC 中不存在MYB 基因重排，且宫颈ACC 细胞多形性、核分裂及坏死更明显，肌上皮的免疫标志物可呈阴性表达，因此，有研究［6］认为宫颈ACC 只是模拟涎腺ACC，是起源于储备细胞的具有ACC 样形态特征的多表型癌。现已证实宫颈的鳞癌与鳞柱交界的储备细胞密切相关，BSCC 作为鳞癌的特殊亚型也被认为起源于储备细胞。众多研究表明，宫颈ABC、ACC 及BSCC 均与高危型HPV 感染关系密切［10-12］。本研究8 个病例全部伴有高危型HPV 感染，以16 型感染最多见，P16 免疫组化染色在全部病例均呈弥漫强阳性表达，提示高危型HPV 感染是这3 种肿瘤的主要致病因素。

3.3 临床特征宫颈ABC 大多数发生于绝经后老年女性，中位年龄约64 岁，偶可见于年轻人［13］。患者常无症状，或仅表现为阴道流血、阴道水样分泌物或白带异味。肉眼观察无明显肿块，宫颈黏膜表现为不同程度的糜烂，常伴发HSIL，在因HSIL 或其他病变行宫颈活检、锥切或子宫切除的标本中偶然发现，临床分期常为IA期。本研究4例ABC 发病年龄47 ～ 68 岁，3 例为绝经后女性，1 例表现为阴道流血，3 例因宫颈筛查细胞学异常就诊，4 例均因宫颈活检病理示CIN3 进一步宫颈锥切或子宫切除后意外发现，均未见肿物，2 例宫颈表面不同程度糜烂，临床分期均为IA 期。

宫颈ACC 发病年龄34 ～ 89 岁，绝经后老年女性更常见［6］，宫颈BSCC 发病年龄35 ～ 67 岁，好发于50 ～ 60 岁［7］。两种肿瘤临床症状相似，常表现为阴道不规则流血，其他症状包括阴道排液及骨盆疼痛等。肉眼观察常见到宫颈外生、内生或溃疡型肿物，或宫颈表面出现广泛糜烂，临床分期常为中、晚期。本研究4 例ACC 及BSCC 发病年龄45 ～ 76 岁，3 例为绝经后女性，4 例均因阴道不规则流血就诊，阴道镜检查可见明显肿物，3 例为外生性肿物，1 例为溃疡型肿物。ACC 临床分期ⅠB3 期，3 例BSCC 临床分期中1 例ⅠB1 期，2 例ⅡA 期。

3.4 病理诊断及鉴别诊断宫颈ABC 由形态一致、深染的基底样小细胞排列成小巢状或索状，呈圆形或小叶状。巢周细胞核呈栅栏状排列，巢中央可见明显的腺样或鳞状分化，偶尔出现移行细胞样分化，没有明显的间质反应。腺腔有时囊性扩张，内见坏死性碎屑、脱落的角化物或钙化，有时可出现类似于ACC 的筛孔状结构，孔内充满嗜碱性黏液样物。ABC 常伴发HSIL，有时与ACC、鳞癌或腺鳞癌共存，与ABC 合并的鳞癌通常为浅表性浸润，间质浸润深度常＜ 10 mm［14-18］。宫颈ACC 形态类似于涎腺ACC，结构常复杂多样，由基底样细胞排列成大小不一的筛孔状、实性巢状、小梁状、条索状或腺泡状，巢周细胞核呈栅栏状排列，常伴出血、坏死，筛孔中充满嗜碱性黏液样物。癌巢内、外出现至少局灶的基底膜样物质是诊断ACC 的重要依据。ACC 伴有明显的间质反应，表现为黏液样变、玻璃样变或促纤维组织反应，且常沿神经束蔓延分布，常见脉管及神经侵犯，有时出现ABC 样结构及局部角化。ACC 可伴发HSIL、ABC、鳞癌，少数情况下出现于癌肉瘤中［6，9，14-17］。ABC 与ACC 有一些相似的组织学特征，形态容易混淆，主要鉴别点在于ABC 的细胞形态温和，比ACC 的细胞核更小，核分裂更少，没有间质反应，而ACC 肿瘤级别更高，细胞异型性及核分裂多见，伴明显的间质反应，出现特征性的基底膜样物质。免疫组化对鉴别两者有一定的帮助，ABC 常表达CK5/6、P63、P40、P16，CK7 通常阴性，Ki67 一般＜ 10%；而ACC 常表达CK7、CD117、CK5/6、P63、P40、P16，P63、P40 常表达于巢团外围及腔缘外侧基底样细胞，Ki67 通常较高［14-17］。

宫颈BSCC 由不成熟的基底样细胞排列成大小不一的实性巢团，癌巢形状不规则，巢周细胞核呈栅栏状排列。细胞相当多形性，可以为小、中等或大细胞，核分裂活跃，常伴“地图状”或“粉刺样”坏死，并出现单个细胞角化现象，伴有明显的促纤维间质反应。BSCC 有时会合并角化型鳞癌、ACC或腺鳞癌等，合并角化型鳞癌时两种成分常混杂分布，有过渡，少数BSCC 巢团中会出现角化型鳞癌结构［7，14-17］。腺鳞癌中的鳞癌成分如果为BSCC，而腺癌成分分化好时，形态容易与ABC 混淆，鉴别点在于：BSCC 肿瘤级别更高，癌巢不规则，常出现大细胞巢，细胞异型性及核分裂多见，有间质反应，常伴脉管及神经侵犯，免疫组化CK7 在BSCC中常阳性表达而在ABC 中常呈阴性可辅助鉴别诊断［14-17］。BSCC 还需要与ACC 鉴别，两者都是中高级别肿瘤，均可出现显著的细胞异型性、核分裂、出血坏死、脉管神经侵犯及明显的鳞状分化，尤其是在ACC 以实性结构为主时，两者形态有交叉，鉴别诊断有一定的困难。最重要的鉴别点仍然是ACC 中至少局部可以见到基底膜样物质，而在BSCC 中不会出现这一特征［14-17］。免疫组化在两者的鉴别诊断中也具有重要价值。P63 及P40 在ACC 中主要表达于巢周及腔缘侧，在BSCC 中则呈弥漫表达。CD117 在ACC 中常有不同程度的表达，对ACC 的诊断具有重要的参考价值［6，9］。虽然宫颈ACC 中是否存在肌上皮的分化目前仍有争议［6］，但如果肿瘤中出现了SMA、S-100、Calponin、CD10 等肌上皮标记物的表达则支持ACC 的诊断。

3.5 治疗及预后单纯或仅合并CIN 的宫颈ABC生物学行为惰性，生长缓慢，罕见淋巴结转移、远处转移及复发，预后良好［13］。手术方式视患者的年龄及生育要求而定，有生育要求的患者可行宫颈锥切术，保证手术切缘干净，或单纯子宫颈切除术，术后密切随诊。对于绝经后或没有生育要求的女性，可采用全子宫或全子宫+双侧附件切除，术后无需放、化疗，注意随诊即可。合并其他恶性肿瘤成分的ABC 治疗方式及预后视其他恶性肿瘤的组织学类型、分级及临床分期等因素而定［19-20］。本研究4 例ABC 中，3 例绝经后女性行全子宫+双侧附件切除，1 例未绝经女性行宫颈锥切术，手术切缘阴性，术后均未行辅助治疗，目前均未出现复发、转移，情况良好。宫颈ACC 及BSCC 为中高级别肿瘤，侵袭性强，易局部复发和远处转移，预后较差。宫颈ACC5 年总体生存率为59.2%［21］，低于宫颈鳞状细胞癌的5 年生存率87%［22］，高龄、临床分期晚、深层间质浸润及脉管癌栓等因素与预后相关［21，23］。BSCC 因国内、外只有少数文献报道，目前并没有确切的生存数据，故积累病例并进行长期随访非常重要。这两种肿瘤尚无规范治疗方案，临床治疗基本依照宫颈鳞癌的治疗方案，根据临床分期采用根治性子宫及双附件切除+盆腔淋巴结清扫术联合放、化疗［24-26］。本研究4 例ACC 及BSCC 均行全子宫及双附件切除+盆腔淋巴结清扫术，除1 例ACC 患者因高龄、身体状况差未行放、化疗外，其余3 例BSCC 患者均术后辅助放、化疗（2 例放疗，1 例化疗）。4 例患者目前均未出现复发、转移。

综上所述，本研究结合文献总结了8 例具有基底细胞特征的宫颈癌患者的临床病理特征，希望能对这些少见肿瘤临床、病理及随访方面的数据积累提供一些有限的资料，能引起临床及病理医师的重视，避免漏诊、误诊。但因为病例数量有限，且部分病例术后随访时间较短，相关资料具有局限性，待今后收集更多病例及资料进一步完善。

【Author contributions】ZHANG Yanrui performed the experiments and wrote the article. HUANG Xinyi and YANG Yihui performed the experiments. SHI Jian revised the article. LIU Limin and HU Haiyan designed the study and reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.