单核细胞计数与高密度脂蛋白比值联合单核细胞/大血小板比率检测对老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺栓塞危险分层诊断效能

高栋材，杨慧俐，郎伟宇，刘亮

作者单位：长治市人民医院呼吸与危重症医学科，山西 长治 046000

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是临床常见病和多发病，已成为世界范围内死亡病因的第四位［1］。我国流行病调查显示，COPD 在40 岁以上人群中发病率达到8%以上，且随着年龄增加发病率更高，成为我国沉重的疾病负担之一。COPD 病程长且病情呈进行性发展，多数病人在COPD 急性加重期（AECOPD）死亡［2］。临床对于急性加重的病因研究发现，50%以上与感染及环境有关，约30%原因不明，分析发现可能与并发肺栓塞有关［3］。有研究显示，AECOPD 并发血栓栓塞的风险是非COPD 的2 倍，其原因可能为病人长期血供不足，静脉内皮受损、血液高凝，血栓栓塞风险大大增加［4］。肺栓塞临床表现不典型，且合并AECOPD 使病情更加复杂和危急，一旦明确诊断则需要根据病情程度进行针对性治疗，因此，迅速且准确地进行危险分层是改善预后的关键。

研究证实，炎症级联反应是导致肺栓塞病情加重的重要机制，单核细胞、血小板均与炎症反应有关，大血小板由于其形态不同具有更强的活性，分析单核细胞/大血小板比率（MLPR）对评估血小板反应有重要意义［5-6］。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）具有抗炎、调脂等功能，单核细胞计数与高密度脂蛋白比值（MHR）作为新型的炎症标志物已被用于多种疾病病情的评估［7-8］。由此可以推测，MLPR、MHR 可能作为判断AECOPD 肺栓塞病人危险分层的潜在标志物，因此本研究旨在探讨二者在该类病人危险分层中的应用价值，为临床提供更多可选择的危险分层工具。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾2018 年5 月至2022 年5 月长治市人民医院收治的233例老年AECOPD 并发肺栓塞病人的临床资料。诊断标准：①符合AECOPD 诊断标准［9］：COPD病人呼吸系统病症加重导致不得不变更治疗方案；②肺栓塞符合《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》［10］中的诊断标准，且经CT 影像学检查确诊。纳入标准：①符合上述诊断标准；②肺栓塞病程＜2 d；③年龄＞60 岁；④采集血样前未接受溶栓治疗；⑤临床资料完整。排除标准：①合并肺部其他疾病，如哮喘、间质性肺疾病、胸部外伤史等；②合并血液系统疾病，如弥散性血管内凝血、血小板相关疾病、重度贫血等；③肺栓塞病史、3 个月内输血史；④合并其他系统严重功能障碍；⑤急性脑卒中、急性心肌梗死者。病人或其近亲属知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 危险分层判断［10］出现休克或持续性低血压（收缩压低于90 mmHg 或短时间内下降幅度＞40 mmHg）则判断为高危；对于非高危病人，根据简化肺栓塞严重指数（sPESI）区分中危（≥1 分）与低危（0分）病人，本研究纳入的老年AECOPD 病人均为sPESI≥1 分的中危病人；对于中危病人，超声心动图或CT 造影提示右室功能障碍且伴肌钙蛋白I（cTnI）升高则判断为中高危，否则判断为中低危。

1.3 资料收集回顾所有病人入院首诊资料，包括性别、年龄、身体质量指数、COPD 急性发作频率、COPD 病程、吸烟指数、合并症（高血压、冠心病、糖尿病），用药情况：激素药物、他汀类药物，记录入院后治疗前的血气分析指标：动脉血氧分压（PaO2）和动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、白细胞计数（4～10×109/L）、白蛋白（35～51 g/L）、cTnI（＜0.04 μg/L）、N 末端脑钠肽原（NT-proBNP，＜125 ng/L）、血肌酐（男：57～111 μmol/L，女：41～87 μmol/L）、D 二聚体（＜0.256 mg/L）、单核细胞计数（0.1～0.8×109/L）、HDL-C（0.9～1.8 mmol/L）、血小板计数（100～280×109/L）、平均血小板体积（7～11 fL）、大血小板计数。采用血液分析仪（日本SYSMEX，型号XS-500i）及配套试剂进行血细胞分析，计算MHR=单核细胞计数/高密度脂蛋白；MLPR（%）=单核细胞计数/大血小板计数×100%。

1.4 统计学方法采用SPSS 26.0 处理数据，计量资料进行正态性检验，符合正态分布则用表示，多组间正态分布资料比较采用单因素方差分析，差异有统计学意义则进行两两比较，并采用SNK-q检验；偏态分布则用中位数（第25、75 百分位数）［M（P25，P75）］表示，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验，两样本比较采用Bonferroni 校正法检验，计数资料用例（%）表示，多组间计数资料采用整体χ2检验，两两比较进行Bonferroni 校正法检验；采用Spearman 法进行相关性分析，受试者操作特征曲线（ROC 曲线）进行诊断效能分析，多元有序logistic回归分析法进行不同危险分层的危险因素分析。校验水准α=0.05。

2 结果

2.1 不同危险分层病人MHR、MLPR 水平比较根据是否高危分组，高危组病人MHR、MLPR 高于非高危组（P＜0.05）；进一步比较不同危险分层病人MHR、MLPR 水平，均差异有统计学意义，其中高危组MHR、MLPR 高于中高危组，中高危组高于中低危组（P＜0.05）。见表1，2。

表1 老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺栓塞高危组与非高危组病人MHR、MLPR水平比较/M（P25，P75）

表2 老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺栓塞不同危险分层病人MHR、MLPR水平比较/M（P25，P75）

2.2 MHR、MLPR 与AECOPD 肺栓塞危险分层的相关性分析经Spearman相关性分析，MHR、MLPR水平与AECOPD 肺栓塞危险分层均呈正相关（r=0.76、0.70，P＜0.001）。

2.3 不同危险分层病人一般情况比较三组在年龄、合并冠心病、糖尿病、PaO2、PaCO2、白细胞计数、白蛋白、cTnI、NT-proBNP、血肌酐、D 二聚体、单核细胞计数、HDL-C、大血小板计数、MHR、HLPR 方面组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。高危组病人年龄、PaCO2、合并冠心病、糖尿病占比高于中低危组（P＜0.05）；与中低危组和中高危组比较，高危组病人PaO2、白蛋白、HDL-C、大血小板计数降低，白细胞计数、cTnI、NT-proBNP、血肌酐、D 二聚体、单核细胞计数升高（P＜0.05）；与中低危组比较，中高危组病人白蛋白水平降低，血肌酐、D 二聚体升高（P＜0.05）。见表3。

2.4 老年AECOPD 伴肺栓塞病人危险分层的多元有序logistic 分析以老年AECOPD 伴肺栓塞病人不同危险分层（中低危组=0、中高危组=1、高危组=2）为反应变量，单因素差异有统计学意义的因素：年龄、PaO2、PaCO2、白细胞计数、cTnI、NT-proBNP、血肌酐、D 二聚体、单核细胞计数、MHR、HLPR、白蛋白、HDL-C、大血小板计数（以上均赋值为实际测量值），合并冠心病（赋值：有=1，无=0）、合并糖尿病（赋值：有=1，无=0）为解释变量，纳入多因素回归分析模型，变量平行线检验（χ2=11.65，P=0.62）满足多元有序回归分析假设条件。多元有序logistic 结果显示，年龄＞80 岁、白蛋白降低、血肌酐升高、MHR升高、MLPR 升高均是老年AECOPD 伴肺栓塞中高危和高危分层的独立危险因素（P＜0.05）。见表4。

表4 老年AECOPD伴肺栓塞233例中高危和高危分层多元有序logistic分析结果

2.5 MHR、MLPR 对老年AECOPD 病人肺栓塞危险分层的早期诊断价值以高危病人（n=35）为阳性，非高危病人（n=198）为阴性，建立ROC 诊断模型1，ROC分析显示，MHR、MLPR对肺栓塞高危与非高危分层诊断AUC 95%CI为0.92（0.88，0.95）、0.93（0.89，0.96），低于二者联合诊断效能0.97（0.94，0.99）（Z=2.82，P=0.005；Z=2.50，P=0.013）。以中高危病人（n=86）为阳性，中低危病人（n=112）为阴性，建立ROC 诊断模型2，ROC 分析显示，MHR、MLPR单独对肺栓塞中危病人分层诊断AUC 95%CI为0.89（0.83，0.93）、0.84（0.78，0.89），低于二者联合诊断效能0.95（0.91，0.98）（Z=3.64、4.33，均P＜0.001）。见表5。

表5 MHR、MLPR对老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺栓塞233例危险分层的早期诊断价值

3 讨论

目前，临床尚缺乏与AECOPD 并发肺栓塞相关的流行病学资料，近年来随着肺栓塞防控意识的提高及诊断技术的发展，老年COPD 病人中检出肺栓塞病例增多［11］。确诊后及早进行病情程度评估对制定合适治疗策略、改善临床预后至关重要。关于AECOPD 肺栓塞病人的危险分层多根据心血管造影、心肌损伤标志物进行明确，但鉴于心血管造影在病人自身条件、价格等方面的限制，仍需要寻找更为快捷、可靠的血清标志物辅助临床及早诊断［12］。

炎症反应与肺栓塞病情密切相关，将单核细胞促炎与HDL-C抗炎信息进行整合获得MHR，能够更为敏感的反映机体炎症情况［13］。李惠萍等［14］急性肺栓塞病人中发现，MHR 与PESI 评分及预后有关，提示MHR 可作为评估炎症程度的潜在标志物。当肺栓塞病人合并AECOPD 时，肺内毛细血管重塑更易导致原位血栓形成，且肺血管壁浸润大量炎症细胞，加重炎症程度［15］。研究发现，大血小板较正常体积血小板具有更强的促凝、血管活性及黏附作用，因此大血小板在判断血栓形成时可能更为敏感［16-17］。杨军等［18］在AECOPD 研究中提示MLPR 对肺栓塞具有较高的诊断价值。本研究发现，高危组病人MHR、MLPR 高于非高危组，不同危险分层病人MHR、MLPR 比较均差异有统计学意义，且危险度越高其水平越高，提示老年AECOPD 肺栓塞病人病情程度与MHR、MLPR 有关；本研究经相关性分析也证实了MHR、MLPR 水平与肺栓塞危险分层均呈正相关的结果。

本研究进行多元有序logistic 结果显示年龄＞80岁、白蛋白降低、血肌酐升高、MHR 升高、MLPR 升高均是老年AECOPD伴肺栓塞中高危和高危分层的独立危险因素，提示MHR 及MLPR 与老年AECOPD肺栓塞危险分层密切相关。Duman 等［19］报道指出，血小板/平均血小板体积可作为炎症因子预测非大面积栓塞住院病人短期预后的标志物，说明血小板体积与炎症反应程度有关。另有报道发现［20］，重症肺炎病人血小板活化及血小板单核细胞聚集体形成增多，重症病人血小板-单核细胞之间的相互作用与单核细胞组织因子表达密切相关，其研究初步揭示了血小板活化与单核细胞之间作用的病理机制。大血小板具有更强的活化功能，MLPR 参与血栓形成的机制仍需要进一步探讨。多项临床研究将MHR 作为栓塞形成及预后的标志物，如肠系膜栓塞［21］、急性心肌梗死溶栓效果［22］等，其具体机制可能与单核细胞、HDL-C 的功能有关。本研究应用ROC进行分层诊断发现，MHR、MLPR单独应用对高危与非高危、中高危与中低危进行分层时灵敏度或特异度较低，漏诊与误诊较多，二者联合应用时诊断效能较高，AUC 95%CI分别为高危与非高危分层：0.97（0.94，0.99），中高危与中低危分层：0.95（0.91，0.98），说明MHR、MLPR 联合检测对老年AECOPD 肺栓塞危险分层有较高参考价值。有研究指出，HDL-C 能够中和内毒素，抑制炎症反应有关，低水平的HDL-C 抗炎效果不佳［23］。Avci 等［24］发现，MHR 与急性肺栓塞预后密切相关，对预后有较高的预测效能。有研究提示，血小板减少症能增加肺栓塞风险，大血小板是血小板中年轻且反应性强的亚群，其水平降低提示病情更为严重［25-26］。

综上所述，MHR、MLPR可作为老年AECOPD 肺栓塞病人早期危险分层的可靠参考指标，且对短期预后密切相关。