儿童耐多药结核病发生的相关影响因素及其预测模型的建立

罗季，陈永刚，马雅妮，李娜，喻明丽，陈洁，彭江丽，刘梦醒

作者单位：1昆明市第三人民医院药学部，云南 昆明 650000；2昆明医科大学第一附属医院药剂科，云南 昆明 650000

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病，世界卫生组织发布的《2020 年全球结核病报告》显示，2019 年有1 000 万人患结核病，其中儿童占12%，中国结核病患病人数占全球总结核病病人的8.4%，位居全球第三，防治形式非常严峻［1］。儿童死于结核病是发展中国家儿童死亡的主要原因之一，特别是未治疗的耐多药结核病（MDR-TB）占儿童死亡原因的22%［2］。MDR-TB 是结核病治疗中的重大障碍，我国MDR-TB 病人占全部结核病的10.7%，其中儿童MDR-TB的抗结核治疗仍缺乏有效药物和治疗指南［3］。且目前国内关于儿童MDR-TB影响因素的研究较少，因此，加强儿童MDR-TB的防控具有重要临床意义。本研究重点探究儿童MDR-TB发生的相关影响因素，并构建儿童MDR-TB 预测模型，旨在为临床防治儿童MDR-TB提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 病例来源通过电子病历系统，回顾性选取2010年3月1日至2022年2月28日昆明市第三人民医院结核病病儿2 358 例，根据纳入、排除标准，排除了1 508例病儿，本研究最终纳入850例结核病病儿，其中男476 例，女374 例；年龄（12.00±2.48）岁，范围为1～17 岁；初治MDR-TB 病儿36 例，发生率为5.65%（36/637），复治MDR-TB 病儿53 例，发生率为24.88%（53/213），总MDR-TB 病儿89 例，发生率为10.47%（89/850）。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.1.2 纳入标准①参照国内相关标准［4］诊断为结核病；②年龄＜14 岁；③病儿近亲属已签署抗结核治疗同意书。

1.1.3 排除标准①临床资料不完整者；②神经系统疾病病儿。

1.2 方法

1.2.1 相关定义（1）初治：指未进行过抗结核治疗者，或正在进行标准化抗结核治疗而未满疗程者，或不规则化疗时间不足1个月者。（2）复治：初治失败或复发需要再次治疗者，或因用药不合理或不规律导致抗结核治疗时间＞1 个月者。（3）MDR-TB：病人结核分枝杆菌（MTB）体外药敏试验结果显示，至少同时对利福平、异烟肼耐药［5］。

1.2.2 调查方法采用我院自制的“结核病病儿调查问卷”开展调查，由病儿父母填写并回收问卷。调查的内容包括性别、年龄、独生子女、发育迟缓、营养不良、吸烟史、父母受教育程度、家庭收入、居住地、卡介苗接种、治疗情况、感染播散性、结核感染部位、与结核病病人接触、规范用药、合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染［6］、合并乙型肝炎病毒（HBV）感染［7］、合并哮喘［8］。发育迟缓指儿童在生长发育过程中出现速度放慢等异常现象，包括身材矮小、生长速度缓慢、身体发育不均衡、智力发育落后等。营养不良根据世界卫生组织推荐的Z评分法评估，Z评分＜-2 分判定为营养不良［9］。吸烟史指每天抽烟≥1 支，且连续吸烟6 月以上。感染播散性，存在≥2 个不连续部位的感染，即可判定为有感染播散性［10］。

1.2.3 观察指标（1）统计MDR-TB 发生情况。（2）MDR-TB病儿与非MDR-TB病儿的临床资料。

1.3 统计学方法数据处理采用SPSS 22.0 软件。计数资料以例数描述，采用χ2检验，等级资料统计值以U表示，采用Ridit 检验。计量资料以描述，采用t检验。通过logistic 多因素回归模型分析儿童MDR-TB 发生的相关影响因素。采用rms 程序包构建MDR-TB 发生的列线图预测模型，采用caret程序包进行Bootstrap 法内部验证，采用rms 程序包计算一致性指数（C-index），C-index≥0.7 的模型即具有较好的预测区分度，采用ROCR 及rms 程序包作受试者操作特征曲线（ROC 曲线），验证模型的区分度，绘制校准曲线验证模型的校准度，以及绘制临床决策曲线（DCA）评价模型的临床效用。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MDR-TB 病儿与非MDR-TB 病儿的临床资料比较MDR-TB 病儿年龄、营养不良、吸烟史、治疗情况、感染播散性、与结核病病人接触、规范用药、合并HIV感染、合并HBV感染、合并哮喘与非MDR-TB病儿比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 非MDR-TB病儿与MDR-TB病儿的临床资料比较

2.2 儿童MDR-TB 发生的相关影响因素分析以儿童MDR-TB 为因变量，表1 中P＜0.05 指标为自变量，包括年龄、营养不良、吸烟史、治疗情况、感染播散性、与结核病病人接触、规范用药、合并HIV 感染、合并HBV 感染、合并哮喘（赋值情况见表2），纳入logistic 多因素回归模型分析，结果显示，年龄、吸烟史、治疗情况、感染播散性、与结核病病人接触、规范用药、合并HIV 感染、合并HBV 感染均为儿童MDR-TB发生的影响因素（P＜0.05），见表3。

表2 结核病病儿850例MDR-TB发生的相关影响因素分析自变量赋值

表3 结核病病儿850例MDR-TB发生的相关影响因素分析

2.3 儿童MDR-TB 列线图预测模型构建基于logistic分析获取的相关因素构建儿童MDR-TB列线图预测模型，见图1，列线图预测模型解读：随机选取1 例病儿，年龄10 对应评分54 分，有吸烟史对应评分57分，依次描记治疗情况、感染播散性、与结核病病人接触、规范用药、合并HIV 感染、合并HBV 感染情况对应的分值，计算各项分值的总分值，描记出最终总分值与Risk 对应的百分比，即为此病儿发生MDR-TB的概率。

图1 结核病病儿850例耐多药结核病（MDR-TB）发生的列线图预测模型

2.4 儿童MDR-TB 列线图预测模型检验模型验证：（1）区分度：首先通过计算C-index 及ROC 的曲线下面积（AUC）验证模型的区分度，结果显示，该模型的该预测模型C-index 为0.960，具有良好的区分度；采用ROC 分析发现，所构建的列线图预测模型ROC曲线的AUC为0.96［95%CI：（0.94，0.98）］，校准曲线与理想曲线拟合良好。（2）校准度：列线图模型预测MDR-TB 的校准度良好，模型与实际观测结果有较好的一致性，见图2。（3）临床应用：绘制DCA 决策曲线评价模型的临床效用，结果显示，列线图模型具有明显的正向净收益，该模型在预测MDR-TB方面拥有良好的临床效用，见图3。

图2 结核病病儿850例耐多药结核病（MDR-TB）发生的列线图预测模型检验

图3 结核病病儿850例耐多药结核病（MDR-TB）发生的列线图预测模型临床决策曲线（DCA）

3 讨论

结核病是单一传染性病原体导致死亡的最常见原因，规范有效的抗结核治疗对控制病情进展、改善病人生存质量至关重要［11］。但抗结核药物的广泛滥用导致结核分枝杆菌出现耐药性，特别是MDR-TB 出现明显增加了抗结核治疗难度，给结核病的彻底治愈带来了极大困难［12］。研究显示，我国儿童结核病耐药现状严峻，单耐药结核病和MDR-TB发生率分别为27.1%、10.8%［13］。本研究调查结果显示，结核病病儿中MDR-TB 病儿占10.47%，与上述报道结果基本一致，进一步说明儿童MDR-TB 发生率较高，应给予足够重视。

本研究重点通过logistic 多因素回归模型分析了儿童MDR-TB发生的影响因素，结果显示，年龄是结核病病儿发生MDR-TB的独立危险因素。年龄较大病儿的学习压力相对较大，体育锻炼时间减少，且多为住校生，在缺少家长监督的情况下常出现不规范用药，导致抗结核治疗疗效减弱，更易发生耐药情况，从而增加儿童MDR-TB 发生风险。但也有报道指出年龄并不是结核病病人耐药的影响因素［14］。本研究结果与其存在一定差异，这可能与研究对象的不同有关，其研究对象为成年结核病病人，而本研究目标群体是儿童结核病病人。樊丽超等［13］研究也指出年龄较大的结核病病儿发生MDR-TB的风险更高。本研究支持其结果。本研究结果显示，有吸烟史可将儿童MDR-TB 发生风险提高2.565倍。国内张小洋等［15］研究指出，香烟烟雾中存在尼古丁等有害成分，可对肺泡巨噬细胞造成损害，而肺泡巨噬细胞是结核分枝杆菌感染早期最重要的防御细胞，吸烟导致机体对结核分枝杆菌感染的防御能力减弱，不利于疾病的控制，从而增加耐药风险。国外Ali MH 等［16］研究也指出吸烟是MDR-TB发生的预测因素，本研究支持其结果。此外，学生吸烟多为聚集性行为，可增加结核病传播风险。因此应加强结核病病儿健康教育，积极说明吸烟的危害性，应禁止吸烟并尽量避免接触二手烟。本研究结果中，复治结核病病儿发生MDR-TB 的风险是初治病儿的8.046 倍。原因考虑为复治病人存在用药不规律、治疗不彻底或药品质量差等不良因素，导致结核分枝杆菌耐药性发生变化。王云霞等［17］、Wang P 等［18］开展的成人结核病研究中，均指出复治是MDR-TB的独立危险因素。与结核病病人接触也会增加儿童MDR-TB 发生风险，这是因为结核病病儿免疫系统发育尚未成熟，易成为MDR-TB易感者，接触结核病病人中可能存在MDR-TB，从而增加MDR-TB 发生风险。本研究发现，规范用药是独立保护因素，这是因为规范用药是保证抗结核治疗的关键，病人擅自停药或不规律用药增加结核分枝杆菌耐药性，从而增加治疗难度。国外As'hab PP等［19］报道显示，治疗依从性是保证抗结核疗效的关键因素，依从性差可导致MDR-TB 发生。本研究支持其结论。本研究还发现，存在感染播散性也会增加儿童MDR-TB 发生风险，其原因在于播散性结核已在感染部位大量增殖，导致多个部位感染，其病情较严重，治疗难度高，导致治疗周期延长，从而增加MDR-TB发生风险。此外，合并HIV 感染、合并HBV感染均是儿童MDR-TB 发生的独立危险因素，其中HIV 感染对MDR-TB 的影响已有大量研究报道，如Francisco C 等［20］、Mukonzo J 等［21］研究显示，HIV 感染可导致机体免疫功能降低从而增加MDR-TB。HBV 感染对MDR-TB 的影响研究较少，其原因可能在于HBV 感染可导致肝功能损害，同时会导致自然杀伤细胞活性降低，CD3+、CD4+/CD8+等免疫功能指标水平下降，致使结核病灶吸收率和痰菌转阴率降低［22］。因此合并HBV 感染最终会延长抗结核治疗周期，增加MDR-TB发生风险。

本研究进一步根据上述影响因素构建了儿童MDR-TB 发生的列线图预测模型，通过验证显示该模型的预测值与实际观测值基本一致，具有良好的区分度，其预测的AUC 为0.96，提示模型整体预测效能较高，可为临床预测儿童MDR-TB 发生提供可靠依据，从而指导相关防控措施的制定和实施。

综上可知，儿童MDR-TB的防控形势严峻，病儿年龄、吸烟史、治疗情况、感染播散性、与结核病病人接触、合并HIV 感染、合并HBV 感染等均为MDRTB发生的影响因素，根据其构建的列线图预测模型能较好预测结核病病儿发生MDR-TB的风险。