基于“肾脑相关”理论探讨阿尔茨海默病中西医治疗策略的一致性*

韩俊莉,刘 宁,青献春

(1.山西省中医院,山西 太原 030012; 2.山西中医药大学附属医院,山西 太原030024;3.山西中医药大学,山西 晋中 030619)

《黄帝内经》中已有阿尔茨海默病“肾脑相关”理论的相关记载。西医学对阿尔茨海默病诊疗策略的相关研究[1]表明,其诊疗策略已由单系统向多系统转变,也认识到疾病是人体整体机能失调导致的病理结果。中西医学体系的形成背景不同,对阿尔茨海默病的认识也不同。随着科学技术的发展,西医学开始了多途径-多学科-多系统交叉的研究路径,将具有肾脑保护作用的降压药物血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂用于中枢神经退行性病变阿尔茨海默病的防治,与中医学整体观念下的异病同治理论契合。笔者以血管紧张素Ⅱ及其受体拮抗剂作为切入点,基于肾脑相关理论,探究血管紧张素Ⅱ及其受体拮抗剂的肾脑作用靶点、治疗阿尔茨海默病的理论依据及中医学对肾脑的研究成果,为中西医基于“肾脑相关”理论防治阿尔茨海默病的研究策略一致性寻找依据和学术契合。

1 西医学对血管紧张素Ⅱ与心脑肾的认识

肾素-血管紧张素-醛固酮系统是肾脏产生的一种升压调节体系,可引起血管平滑肌收缩及水钠潴留,产生升压作用。肾素为肾小球旁细胞分泌的蛋白水解酶,当肾素进入血液后与肝脏产生的α2球蛋白共同作用形成血管紧张素Ⅰ,在血管紧张素转化酶的作用下水解产生血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ不仅具有收缩血管及刺激肾上腺髓质释放肾上腺素的作用,还能促使交感神经末梢释放去甲肾上腺素,产生升压作用。人体的血管平滑肌、肾上腺皮质球状带细胞及脑的一些部位、心脏和肾脏器官的细胞均有血管紧张素受体,而人体中枢神经系统也存在血管紧张素受体,血浆中血管紧张素Ⅱ已成为原发性和继发性高血压分型诊断、治疗及研究的重要指标,对肾脏疾病的诊断、治疗及发病机制的研究有重要意义。《国家基层高血压防治管理指南2020版》[2]中明确了血管紧张素Ⅱ的降压作用,尤适用于伴发心力衰竭、心肌梗死后、糖尿病、慢性肾脏疾病的患者。研究[3]表明,血管紧张素Ⅱ能改善局部脑缺血损伤,降低卒中发生率,保护认知功能,通过血-脑屏障发挥增加脑血流量、改善炎症反应、抑制神经细胞凋亡的作用,对脑神经血管有保护作用。

2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对阿尔茨海默病的脑保护

痴呆多在老年人群中发病,故称老年期痴呆,包括阿尔茨海默病、血管性痴呆和混合型痴呆。阿尔茨海默病以认知功能障碍为主,呈隐袭性发病、进行性加重,是老年期痴呆中最常见的神经变性痴呆,在多因素参与下发病[4]。研究[5]表明,其病理特征表现为光镜下脑神经细胞外出现β淀粉样蛋白沉积形成的老年斑、细胞内蛋白异常磷酸化及由此引发的神经元纤维缠结。血管性痴呆是脑血管事件发生后突然出现的、呈波动性进展的血管源性痴呆。流行病学研究[6]显示,阿尔茨海默病也具有血管危险因素,如高血压、糖尿病、肥胖,故阿尔茨海默病并不是纯粹的神经变性疾病,血管危险因素可能对疾病进展起到作用。最新研究[7]发现,慢性脑缺血状态下,海马区和齿状回突触数目减少,导致记忆功能障碍,故血管病变也是诱发阿尔茨海默病的重要因素。有关两者发病相关性的著名假说是低灌注损害认知功能瀑布样假说[8],见图1。研究[9-10]表明,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂能通过血脑屏障与中枢神经系统内的血管紧张素Ⅱ受体结合,阻断血管紧张素Ⅱ的作用,对脑血管具有保护作用。血管紧张素Ⅱ通过血管紧张素Ⅰ受体刺激可能在纤维蛋白样坏死形成血管增殖变化和中风发病中发挥主要作用;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂通过在受体部位拮抗血管紧张素Ⅱ的作用发挥脑血管保护作用,且这种作用不依赖血压控制而独立存在[11]。动物实验中,在脑室内注射伊贝沙坦阻断局灶性脑缺血再灌注大鼠中枢血管紧张素Ⅱ受体,能在不降低血压的同时改善神经功能缺损症状,降低局灶性脑缺血诱导的原癌基因的表达,进一步提示血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对脑缺血再灌注损伤有脑保护作用[12]。综上可知,血管紧张素Ⅱ拮抗剂作用于阿尔茨海默病无论是改善脑血供、增加脑血流量的直接作用还是通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路、有丝分裂原活化蛋白激酶信号通路、Toll样受体信号通路及增加血管神经可塑性保护脑神经[13],其作用机制都是“发于肾而益于脑”。

图1 引起认知功能减退和痴呆的瀑布样假说图

3 “肾脑相关”理论指导下阿尔茨海默病的理论研究

阿尔茨海默病归属于中医学“呆病”范畴,肾脑关联的文献记载、现代中医“肾脑相关”理论与试验研究均体现出阿尔茨海默病的发病与肾脑关系密切。《黄帝内经》中已有“肾脑相关”理论的描述。《灵枢·经脉》曰：“人始生,先成精,精成而脑髓生。”脑为元神之府,对机体活动及精神有统率作用,肾精亏损则髓海空虚、脑失所养,髓减脑消则喜忘痴癫[14]。《医经精义》曰：“盖髓者,肾精所生,精足则髓作。髓在骨内,髓作则骨强,所以能作强,而人力过人也。精以生神,精足神强,自多伎巧。髓不足者力不强,精不足者智不多。”又曰：“不忘,赖此记性,记在何处,则在肾精,盖肾生精,化为髓,而藏之于脑中。”明确了“人之记忆、智慧与由其产生的技巧皆源于肾精,而由脑发出”的观点[15]。武峻艳等[16]较全面地论述了肾和脑在结构联系、物质基础及功能属性等方面的密切关联,并从基础理论和临床运用多个角度探讨肾与脑的相关性。贺文彬[15]通过梳理“肾-髓-脑”生物轴理论,结合肾本质的研究成果,确认了通过“肾生髓”对脑的作用及肾阳虚对海马体可塑性的影响。张帅等[17]将“肾脑相关”理论作为调节阿尔茨海默病中枢神经再生的重要中医学理论基础,为中医药调控阿尔茨海默病的中枢神经再生提供了理论依据。韩诚[18]基于“肾脑相关”理论进行衰老致学习记忆功能减退的脑功能失衡机制的实验研究,为阿尔茨海默病从肾脑论治提供了中医学理论客观依据。

4 “肾脑相关”理论指导下阿尔茨海默病的临床辨治

复方苁蓉益智胶囊和健脑补肾丸是中药复方中最具代表性的通过肾脑双补达到防治痴呆目的的中成药。基于“肾脑相关”理论,采用国家中医药管理局公布的首批古代经典名方六味地黄丸[19]、金匮肾气丸[20]、地黄饮子[21]等治疗阿尔茨海默病,疗效显著。临床自拟经验方补肾开窍益智方[22]、益髓增智饮、地黄益智方[23]、补肾祛痰化瘀复方、补肾填精方[24]等治疗阿尔茨海默病也得到了有效评价。对自拟方药物组成进行网络药理学及生物学机制的验证,证实中药及其复方可通过多成分、多靶点、多途径发挥防治阿尔茨海默病的作用。

5 小 结

随着科技的进步与发展,中、西医两种体系越来越具兼容性和一致性。中医学理论的整体观和辨证观对人类认识生命和未知世界起着积极的指导和方法论意义。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂运用于心血管系统的高血压病和神经系统的阿尔茨海默病,体现了中医学异病同治理论。治疗高血压病的血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、二氢吡啶类钙拮抗剂、噻嗪类利尿剂等通过不同机制起到降血压的作用,也可用中医学同病异治理论解释。未患糖尿病的帕金森病患者服用胰高血糖素样肽-1类降糖药物后有潜在益处[25],糖尿病和帕金森病虽疾病不同但选用相同的药物治疗,也是异病同治的体现和应用;不同类型和作用机制的降糖药物治疗同一种Ⅱ型糖尿病也是同病异治的诠释。同病异治是因相同的疾病表现出不同的证候特点(西医学为发病原理和机制不同),采取不同的治疗方法;异病同治是疾病不同,但表现出相同的证候特点(西医学为发病原理和机制相同),采取相同的治疗方法。血管紧张素Ⅱ在中枢和肾脏都由血管紧张素系统调控,与中医学“肾脑相关”理论的认识一致。