替加环素致重症感染患者发生低纤维蛋白原血症的危险因素分析

许冬玲 谭永峰

替加环素是甘氨酰四环素类中的首个药品, 2005年美国食品药品管理局(FDA)批准其上市, 用于治疗成人复杂性腹腔感染、复杂的皮肤及软组织感染以及严重的社区获得性肺炎。替加环素的主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻, 丙氨酸转氨酶升高和凝血酶原时间延长等［1］。对于替加环素导致低纤维蛋白原血症的文献报道相对较少［2］, 目前的文章大多数都是病例报道, 对于其原因的回顾性分析鲜有报道［3］。因此本文分析了替加环素致重症感染患者低纤维蛋白原血症的危险因素, 以便为临床治疗提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析辽宁省人民医院重症医学科2019 年1 月1 日～2020 年12 月31 日101 例接受替加环素治疗的重症感染患者的病例资料, 平均年龄为(65.19±9.70)岁。根据应用替加环素后患者是否发生低纤维蛋白原血症将患者分为低FIB 组(发生低纤维蛋白原血症, FIB<2.0 g/L, 43 例)和对照组(未发生低纤维蛋白原血症, FIB≥2.0 g/L, 58 例)。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①患者年龄≥18 岁；②使用替加环素前患者的血浆FIB 水平≥2.0 g/L；③重症感染符sepsis 3.0 的定义；④用药期间连续检测FIB水平, 并且≥2 次/d。排除标准：①替加环素使用时间<3 d；②替加环素治疗期间应用抗凝药物、抗血小板药物或外源性纤维蛋白原治疗的患者；③妊娠状态；④血液系统疾病、自身免疫系统疾病、弥散性血管内凝血(DIC)及肿瘤疾病患者。

1.3 方法 记录两组患者的临床资料, 包括姓名、年龄、性别、基础疾病、使用替加环素时患者的脏器功能［心功能不全、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肝功能不全、休克、肾功能不全］、SOFA 评分、APACHE Ⅱ评分、感染部位、致病菌、替加环素的初始剂量/维持剂量/治疗时间以及合并应用头孢哌酮钠舒巴坦钠的情况, 同时记录患者的停药情况及停药后FIB 恢复情况。心功能衰竭：纽约心脏病协会心功能分级(NYHA) ≥Ⅱ级；肝功能不全及黄疸为谷丙转氨酶或总胆红素>正常值范围上限2 倍；凝血功能障碍：国际标准化比值(INR)>1.2 或活化部分凝血活酶时间(APTT)>41 s 或血小板计数<100×109/L 或凝血酶原时间(PT)>14.5 s；肾功能不全：内生肌酐清除率<50 ml/min 或血肌酐>186 μmol/L；呼吸衰竭：氧合指数<300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。

1.4 观察指标 收集两组患者的临床资料, 并进行替加环素致低纤维蛋白原血症的单因素及多因素分析,分析停用替加环素后FIB 水平变化情况。

1.5 统计学方法 本研究数据采用SPSS24.0 进行统计分析, 低FIB 组和对照组分别作为因变量, 其他资料作为自变量, 计量资料用均数±标准差(±s)表示,采用t 检验进行组间的比较；计数资料以百分比(%)表示, 组间比较采用χ2检验。通过单因素分析得到影响因变量的自变量, 对该自变量进行Logistic 回归分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 替加环素致低纤维蛋白原血症的单因素分析 低FIB 组的腹腔感染占比、维持剂量100 mg q.12 h.占比高于对照组, 用替加环素前FIB 水平低于对照组, 替加环素应用时间长于对照组(P<0.05)。两组年龄、性别、基础疾病、既往手术史、应用替加环素前SOFA 评分、应用替加环素前APACHEⅡ评分、致病菌、用替加环素前器官功能、负荷剂量100 mg、联合应用头孢哌酮钠舒巴坦钠占比比较无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 替加环素致低纤维蛋白原血症的单因素分析［ ±s, n(%)］

表1 替加环素致低纤维蛋白原血症的单因素分析［ ±s, n(%)］

变量 低FIB 组(n=43) 对照组(n=58) t/χ2 P OR 95%CI年龄(岁) 67.05±10.22 63.81±9.13 1.676 0.097性别(男) 28(65.12) 39(67.24) 0.050 0.823 1.100 0.478, 2.529基础疾病 高血压 22(51.16) 21(36.21) 2.259 0.133 0.776 0.352, 1.710慢性阻塞性肺疾病 6(13.95) 4(6.90) 1.379 0.240 2.189 0.578, 8.298糖尿病 14(32.56) 17(29.31) 0.122 0.726 1.164 0.496, 2.730冠心病 17(39.53) 24(41.38) 0.035 0.852 0.926 0.414, 2.070肾功能不全 5(11.63) 3(5.17) 1.411 0.235 2.412 0.544, 10.702脑血管疾病 15(34.88) 13(22.41) 1.916 0.166 1.854 0.769, 4.470心律失常 7(16.28) 10(17.24) 0.016 0.898 0.933 0.324, 2.689

续表1

表1 替加环素致低纤维蛋白原血症的单因素分析［ ±s, n(%)］

注：与对照组比较,aP<0.05

变量 低FIB 组(n=43) 对照组(n=58) t/χ2 P OR 95%CI既往手术史 5(11.63) 11(18.97) 0.997 0.318 0.562 0.180, 1.758感染部位 肺炎 30(69.77) 47(81.03) 1.731 0.188 0.540 0.214, 1.361血流感染 14(32.56) 16(27.59) 0.292 0.589 1.267 0.537, 2.993腹腔感染 18(41.86)a 6(10.34) 13.358 0.000 6.240 2.206, 17.651泌尿系感染 5(11.63) 6(10.34) 0.042 0.838 1.140 0.324, 4.014≥2 个部位 16(37.21) 15(25.86) 1.495 0.221 1.699 0.724, 3.987应用替加环素前APACHEⅡ评分(分) 15.49±4.08 14.69±4.94 0.865 0.389应用替加环素前SOFA 评分(分) 5.88±3.52 5.45±2.94 0.668 0.506用替加环素前FIB 水平(g/L) 3.71±1.27a 4.65±1.49 3.334 0.001替加环素应用时间(d) 8.98±2.47a 7.33±2.33 3.430 0.001用替加环素前器官功能 呼吸衰竭 38(88.37) 51(87.93) 0.005 0.946 1.043 0.307, 3.541心力衰竭 10(23.26) 9(15.52) 0.968 0.325 1.650 0.605, 4.498肾功能不全 9(20.93) 10(17.24) 0.220 0.639 1.271 0.466, 3.461休克 20(46.51) 25(43.10) 0.116 0.733 1.148 0.519, 2.537肝功能不全 13(30.23) 16(27.59) 0.084 0.771 1.138 0.477, 2.712凝血功能衰竭 11(25.58) 18(31.03) 0.359 0.549 0.764 0.316, 1.846致病菌 鲍曼不动杆菌 28(65.12) 34(58.62) 0.440 0.507 1.318 0.582, 2.981肺炎克雷伯杆菌 15(34.88) 23(39.66) 0.240 0.625 0.815 0.360, 1.848其他菌 9(20.93) 7(12.07) 1.454 0.228 1.929 0.656, 5.672≥2 个致病菌 9(20.93) 6(10.34) 2.188 0.139 2.294 0.749, 7.030维持剂量100 mg q.12 h.13(30.23)a 7(12.07) 5.130 0.024 3.157 1.134, 8.786负荷剂量100 mg 26(60.47) 28(48.26) 1.475 0.225 1.639 0.737, 3.645联合应用头孢哌酮钠舒巴坦钠 21(48.84) 32(55.17) 0.397 0.528 0.776 0.352, 1.710

2.2 替加环素致低纤维蛋白原血症的多因素分析 将P<0.10 设置为多因素分析的节点, 纳入的变量有年龄、腹腔感染、用替加环素前FIB 水平、替加环素应用时间以及替加环素应用维持剂量100 mg q.12 h.。多因素分析结果显示：替加环素致低纤维蛋白原血症的主要危险因素为腹腔感染、用替加环素前FIB 水平低(P<0.05)。见表2。

表2 替加环素致低纤维蛋白原血症的多因素分析

2.3 停用替加环素后FIB 水平变化情况 低FIB 组患者有24 例患者停用替加环素, 其中有19 例患者在停用替加环素后其FIB 恢复至正常水平, 比例为79.17%,恢复正常的时间为(5.52±2.06)d。

3 讨论

随着耐药肠杆菌的感染发生率增加, 替加环素的应用越来越普遍, 国内外对替加环素的不良反应报道越来越多。在2010 年第一次报道有关替加环素导致的低FIB 的病例［4］。本研究发现有42.57%的重症感染患者应用替加环素后出现低纤维蛋白原血症, 出现的平均时间为(8.98±2.47)d。这与近期的一篇文章报道结果大致一致, 替加环素用药时间≥9 d 是预测低纤维蛋白原血症的独立风险因素之一［5］。因此临床用药时应尽量缩短时间。关于替加环素引起FIB 降低的机制尚存在争议, 首先替加环素作为抗生素, 可能破坏肠道菌群, 抑制维生素K 的合成［6］。但是最近的文献表明补充维生素K 不能纠正替加环素所致的凝血功能障碍［7］。其次FIB 是肝脏合成和分泌的一种糖蛋白, 一个体外实验表示其机制可能与替加环素抑制肝脏合成功能有关, 考虑与遗传因素作用有关［8］。因此有必要对其发生机制进行进一步研究。

回归分析提示替加环素致FIB 降低的独立危险因素为腹腔感染、用替加环素前FIB 水平低, 这与张青贵等［9］的文章相一致。研究表明肿瘤、DIC 中至重度肝功能损坏、药物等对FIB 的结果有影响［10,11］, 本文中排除了肿瘤、DIC 的患者信息, 并且两组患者用药前肝功能不全情况以及联合应用头孢哌酮钠舒巴坦钠情况无统计学意义(P>0.05), 有79.17%患者在停药后FIB 水平恢复正常, 所以可以表明患者的低FIB 是由替加环素引起的。血浆FIB的正常浓度为1.80～4.20 g/L［12］。FIB 参与凝血, 在止血与血栓形成过程中起到重要作用。甚至有文献制定了应用替加环素时低纤维蛋白原血症的风险评估标准, 其中指出应用替加环素时FIB<3.5 g/L 的基线水平易发生低纤维蛋白原血症, 其敏感度为75.9%, 特异度为57.8%［5］, 因此临床治疗中应注意FIB 水平以及监测FIB 水平。

本研究低FIB 组的平均年龄为(67.05±10.22)岁,低FIB 组与对照组在年龄方面无统计学差异(P>0.05)。这与另外一篇文献相似, 虽然低FIB 组的年龄大于对照组, 但无统计学意义(P>0.05)［13］。但是也有文献表示年龄是替加环素致低纤维蛋白原血症的独立危险因素, 年龄>82 岁预测替加环素致低纤维蛋白原血症的敏感度为57.8%, 特异度为63.8%［5］。考虑与本文样本量较少有关, 因此应该进一步增加样本量以及进行前瞻性研究来进一步证实。

一项Meta 分析表明大剂量替加环素患者组的临床疗效和微生物清除率方面优于低剂量替加环素患者组,并且全因死亡率明显低于低剂量替加环素患者组［14］。本文中对大剂量替加环素的应用对FIB 减少单因素分析提示为危险因素, OR 值为3.157, 但多因素分析提示无统计学意义。在最新的病例报告中提到1 例患者在应用大剂量替加环素4 d 后出现凝血功能异常, 表现为FIB 下降, APTT 及PT 延长, 停药后凝血指标恢复正常［15］。也有文章提示大剂量的替加环素会明显降低FIB 水平, 并且有统计学意义(P=0.0006<0.05)［16］。因此临床医生在应用替加环素时应该考虑安全性及疗效性的问题。

综上所述, 替加环素可导致重症感染患者发生低纤维蛋白原血症, 其危险因素包括腹腔感染、用替加环素前FIB 水平低, 因此临床治疗中要预防腹腔感染,并且尽量缩短用药时间, 注意监测患者FIB 水平。