周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂阿贝西利在肿瘤治疗中的研究进展

陈勇 许正 丁锦华

[摘要] 周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4和CDK6可促进细胞进入S期，在肿瘤细胞增殖过程中起关键作用。阿贝西利作为一种新型的CDK4/6抑制剂，通过抑制CDK4/6的活性有效抑制肿瘤细胞的增殖。将阿贝西利作为一线治疗药物与内分泌治疗联合应用，可显著改善激素受体阳性晚期乳腺癌患者的预后。随着临床研究的不断进展，阿贝西利在胃癌、肺癌和结直肠癌等多种恶性肿瘤的治疗中显示出令人鼓舞的效果。本文综述阿贝西利的作用机制及其在不同恶性肿瘤治疗中的研究进展，以期提供更深入的认识。

[关键词] 阿贝西利；周期蛋白依赖性激酶4/6；肿瘤

[中图分类号] R730.5    [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.026

阿贝西利是继哌柏西利和ribociclib之后，美国食品药品监督管理局批准上市的第3种新型周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6抑制剂，并于2020年12月获准进入中国市场[1]。阿贝西利主要通过抑制细胞周期阻断肿瘤细胞的生长和增殖，从而改善对内分泌治疗耐药的激素受体（hormone receptor，HR）阳性晚期乳腺癌患者的预后。研究表明阿贝西利联合内分泌治疗不仅可显著延长晚期乳腺癌患者的无进展生存期（progression free survival，PFS），还能改善雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性晚期乳腺癌患者的总生存期[2]。阿贝西利广泛应用于乳腺癌的治疗，且在胃癌、肺癌等其他肿瘤的研究中取得进展。本文对阿贝西利在肿瘤治疗中的研究进展进行综述。

1  阿贝西利在细胞周期中的作用机制

细胞周期包括G0期（静止期）、G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（DNA合成后期）和M期（细胞分裂期）共5个有序阶段，细胞周期的各阶段都是高度保守且受调控的。人体中的大多数分化细胞均处于G0期；当受到生长因子或激素等刺激时，处于休眠状态的细胞开始重新进入细胞周期。G1和G2期是细胞周期的重要调节点，其受多种细胞周期蛋白和CDK的调控，以决定细胞是否进入有丝分裂阶段[3]。研究发现，人细胞周期蛋白-CDK网络包括20多种CDK和30多种细胞周期蛋白[4]。G1期中期受CDK4和CDK6调控，而CDK4和CDK6的催化活性受细胞周期蛋白D1、D2和D3调节[5]。在G1期早期，受有丝分裂信号刺激后，细胞周期蛋白D1、D2和D3结合并激活CDK4和CDK6，随后该复合物选择性地磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（retinoblastoma protein，Rb蛋白）并使其失活[6]。Rb蛋白主要通过以下方式限制细胞从G1期进入S期：①结合并阻断转录因子E2F的转录激活区域；②招募染色质修饰因子至与E2F结合的启动子上，从而在此区域强制形成一个抑制性的染色质环境[7-8]。Rb蛋白的高度磷酸化可降低其与E2F结合的亲和力，从而限制转录抑制作用，并导致E2F释放，进而增加E2F靶基因细胞周期蛋白E1和细胞周期蛋白E2的转录水平。随后，E型细胞周期蛋白结合并激活CDK2，进而引起Rb蛋白及其他蛋白质的磷酸化，促进细胞周期进入S期[9]。

CDK4/6活性的调节对Rb蛋白的活性至关重要。Rb蛋白的活性受两类CDK抑制剂的负调控，它们能够结合CDK的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合口袋，并抑制下游CDK4/6介导的Rb蛋白磷酸化[10]。第一类是CDK互作蛋白（CDK-interacting protein，CIP）/激酶抑制蛋白（kinase inhibition protein，KIP）家族，包括p21CIP1（CDKN1A）、p27KIP1（CDKN1B）和p57KIP2（CDKN1C）等。第二类是CDK4抑制剂（inhibitor of CDK4，INK4）家族，包括p16INK4A（CDKN2A）、p15INK4B（CDKN2B）、p18INK4C（CDKN2C）和p19INK4D（CDKN2D）等。INK4家族与CDK4/6的催化结构域发生特异性相互作用，抑制其与D型细胞周期蛋白结合并抑制其激酶活性；而CIP/KIP家族蛋白能抑制CDK4/6和CDK2复合物，同时也能稳定该复合物并防止细胞周期蛋白降解[11-12]。阿贝西利通过抑制CDK4/6的活性，阻碍细胞从G1期过渡到S期，从而有效遏制肿瘤细胞的生长和增殖。

2  阿贝西利在乳腺癌治疗中的进展

MONARCH临床试验旨在评估阿贝西利用于早期和晚期乳腺癌患者治疗的疗效和安全性，包括MONARCH 1、MONARCH 2、MONARCH 3、MONARCH E和MONARCH plus。

MONARCH 2是一项全球性的随机、双盲Ⅲ期研究，旨在评估阿贝西利或安慰剂联合氟维司群在HR+、HER2–晚期乳腺癌患者中的疗效。截至2017年2月14日，研究显示与仅接受氟维司群治疗的患者相比，接受阿贝西利联合氟维司群治疗患者的PFS显著延长[13]。在东亚患者亚组分析中观察到，阿贝西利联合氟维司群组患者的中位PFS为21.2个月，安慰剂联合氟维司群组患者的中位PFS为11.6个月[14]。基于上述结果，美国食品药品监督管理局批准阿贝西利和氟维司群的联合用药。截至2019年6月20日，根据MONARCH 2临床试验的意向治疗人群数据，该联合疗法在改善患者总生存期方面呈现出显著优势[15]。Toi等[16]研究发现，阿贝西利组乳腺癌患者在其他方面也显示出益处，包括化疗时间、无化疗生存期和第二次疾病进展时间等，且在长期随访中未发现新的安全问题。这些发现进一步支持MONARCH 2方案在HR+、HER2–晚期乳腺癌患者中积极效益与风险平衡的观点。

在MONARCH 3中，对接受阿贝西利或安慰剂联合非类固醇类芳香化酶抑制剂作为初级治疗的绝经后HR+、HER2–晚期乳腺癌患者，阿贝西利可显著延长患者的PFS。此外，与对照组相比，阿贝西利组患者的客观缓解率为61%，对照组为46%[17-18]。Goetz等[19]在为期2年的研究中发现，接受阿贝西利联合非类固醇类芳香化酶抑制剂治疗的患者与仅接受非类固醇类芳香化酶抑制剂治疗的患者相比，其在全球健康相关生活质量、功能和大多数症状等方面均无显著差异，进一步证实阿贝西利联合非类固醇类芳香化酶抑制剂治疗方案的安全性和有效性。

MONARCH E研究显示，接受阿贝西利和内分泌治疗的乳腺癌患者在无侵袭性疾病生存和无远处转移生存方面均有显著获益。值得一提的是，无论是在肿瘤大小还是阳性淋巴结数量亚组中均观察到一致的治疗效果[20-21]。

MONARCH plus针对中国、巴西、印度和南非的HR+、HER2–绝经后晚期乳腺癌患者开展研究，旨在评估阿贝西利联合内分泌治疗与单独内分泌治疗的疗效、安全性和耐受性差异。结果表明，阿贝西利与内分泌治疗结合疗法在PFS和客观缓解率等方面均得以改善，且在这些患者中未观察到新的药物安全问题[22]。

3  阿贝西利在其他肿瘤治疗中的进展

3.1  胃癌

胃癌常发生细胞周期调控紊乱，这使得细胞周期成为极具吸引力的治疗靶点之一[23]。CDKN2A/ CDK4/CDK6/CCND1信号轴常受到干扰。研究显示，35%的胃癌患者出现CDKN2A基因沉默现象，9%的胃癌患者存在CDK6基因扩增，而7%的胃癌患者则存在CCND1基因扩增[24]。这些变化可加速肿瘤细胞从G1期向S期转变，进而导致细胞发生不受控制的增殖[25-26]。Feng等[27]研究发现，溴结构域蛋白4抑制剂JQ1可增强阿贝西利的抗肿瘤效果，阿贝西利和JQ1的联合应用可促使胃癌细胞的细胞周期停滞，并通过诱导DNA损伤诱发细胞衰老。这一结论得到大量体外和体内胃癌模型的进一步验证，具备在临床试验中应用的价值。另外，Bae等[23]利用癌症基因组图谱中的分子亚型胃癌模型对阿贝西利的疗效进行评估。在49个胃癌细胞系中，EB病毒阳性和高度微卫星不稳定类型细胞系显示出p16基因的甲基化，并对阿贝西利表现出敏感性。此外，基因组稳定型和染色体不稳定型细胞系中的p16基因也经过甲基化，且具有完整的Rb基因，对阿贝西利同样显示出类似的效应。这项研究为不同分子亚型的胃癌提供阿贝西利的综合临床特征，为评估阿贝西利在胃癌治疗中的疗效提供临床试验基础。

3.2  肺癌

研究发现，超过90%的肺癌患者存在细胞周期调控异常，这些患者均存在CDK4/6的异常变化[28]。Bouclier等[29]在肺癌患者中的研究证实，CDK4/周期蛋白D水平与KRAS突变之间存在相关性。作为对ATP竞争性抑制剂的一种替代方案，研究人员设计一种装订肽，其可迅速进入细胞并抑制肺癌细胞中CDK4的活性。通过对小鼠进行肺部给药，这种装订肽可在原位肺肿瘤中持续存在，且当与阿贝西利联合给药时可完全抑制肿瘤的生长。此外，接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者常通过多种复杂机制获得耐药性。Liu等[30]首次建立FGF3/FGF4/FGF19/CCND1扩增的非小细胞肺癌细胞系，该细胞系表现出吉非替尼耐药。体外和体内研究发现，成纤维细胞生长因子受体拮抗剂LY2874455和阿贝西利对非小细胞肺癌的细胞生长有抑制作用。这些结论为在FGF3/FGF4/FGF19/CCND1扩增的吉非替尼耐药的肿瘤中通过同时靶向成纤维细胞生长因子受体和CCND1/CDK4的治疗提供有力的理论依据。Sun等[31]研究表明，联合应用阿贝西利和吉瑞替尼可完全抑制肺癌细胞中的蛋白激酶B和Rb信号通路，阻滞G2期，抑制DNA复制，并降低同源重组相关基因的表达水平。

3.3  其他肿瘤

Lee等[32]利用Caco-2和SNU-C4细胞系，在体外和体内模型中证实阿贝西利单药治疗和阿贝西利与BYL719联合治疗在抗肿瘤活性方面的有效性，并确认磷脂酰肌醇3激酶p110α和CDK的双重抑制作用在人结直肠癌细胞系中表现出协同的抗肿瘤效应。Abutorabi等[33]采用C643和SW1736两种未分化甲状腺癌细胞株进行研究，通过细胞增殖实验和结晶紫染色实验探究阿贝西利的抗增殖效应。结果显示，阿贝西利可显著抑制未分化甲状腺癌细胞株的细胞增殖，促进细胞凋亡和细胞周期阻滞，且阻止细胞迁移和集落形成。

4  阿贝西利在临床应用中的安全性

一项多中心研究评估阿贝西利在乳腺癌、非小细胞肺癌及其他肿瘤治疗中的安全性，结果显示，患者出现的最常见的与治疗相关的不良事件包括疲劳及与胃肠道、肾脏或造血系统有关的不良反应[34]。另外，阿贝西利作为单一药物在乳腺癌治疗中的安全性也在MONARCH 1中得以评估，患者出现的最常见的与治疗相关的不良反应是腹泻，常发生在治疗的第一个周期，但大多数出现腹泻的患者并不需要调整剂量；其次是疲劳、恶心和食欲减退。有趣的是，尽管MONARCH 1研究中的患者之前接受过多种细胞毒性化療药物，但阿贝西利的使用与4级中性粒细胞减少症的高发生率无关。此外，血肌酐升高是最常见的异常实验室指标，通常发生在治疗的第一个疗程期间，且在整个给药期间保持升高和稳定；然而，在短期随访中血肌酐有所下降，没有观察到血尿素氮的增加[35]。因此，阿贝西利单药长期使用并不会产生毒性的累积效应，联合用药方面的安全性仍待进一步评估。

5  小结与展望

随着精准医学的不断发展，靶向治疗作为一种重要的治疗策略不断取得突破。然而，传统的靶向药物在长期治疗中常出现耐药性，这限制其临床应用的效果，因而急需寻找新的治疗靶点。阿贝西利作为一种新型的CDK4/6抑制剂已广泛应用于乳腺癌的治疗。近年来，阿贝西利在多种不同恶性肿瘤的治疗中展现出极大潜力。诸多研究显示，阿贝西利与其他靶向药物、化疗药物或免疫疗法的联合应用可产生协同效应。目前，部分研究仍处于临床前阶段，且药物毒性尚未得到全面评估，仍需通过进一步的研究全面确证阿贝西利的疗效和安全性。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–07–19）

（修回日期：2024–01–17）