胰腺实性假乳头状肿瘤伴高级别转化1例

高宇慧,吴建锋

患者女性,58岁,左侧腰腹部疼痛。体检发现左侧腹膜后肿瘤,无尿频、尿急、尿痛、肉眼血尿等症状。CT示胸12-腰3椎体水平左侧前方腹腔内见一不规则低密度影,其内密度不均,可见钙化影,大小10.1 cm×6.6 cm,增强扫描示不规则强化,侵犯左侧肾门、胰腺体尾部、左侧肾动静脉,紧邻左侧肾和腹主动脉;腹膜后淋巴结增大,邻近肠系膜上动脉受压,左侧肾上腺显示不清。双侧肾上腺与周围结构分界清楚。

病理检查眼观:胰腺实质内且突出于被膜见一灰红色肿物,大小7 cm×6 cm,与脾脏和肾脏粘连紧密,似累及肾门,但未累及肾实质,切面呈灰黄、灰红色,鱼肉状,可见出血、坏死,肾上腺结构不清。镜检:低级别区域由形态较一致、温和的,黏附性差的小圆细胞构成实性区、囊性区和围绕纤维血管轴心形成假乳头状区组成(图1A);局灶可见异型细胞呈巢片状分布于黏液样间质中,细胞核不规则或成角,可见核仁,核分裂象可见,细胞异型性介于低级别和高级别区肿瘤细胞;独立于低级别和黏液区域,另可见高级别区域,瘤细胞呈浸润性生长,细胞异型性显著,可见小核仁,病理性核分裂象多见(图1B),周围可见炎细胞浸润,并可见脉管侵犯,侵犯肾上腺组织。

图1 A.低级别区域由形态较一致的小圆细胞构成,肿瘤细胞黏附性差,形成实性假乳头状结构;B.异型细胞呈巢团状排列,浸润性生长,核大、深染,异型性明显,病理性核分裂多见;C.低级别(小图)区域与高级别区域均显示β-catenin核阳性,EnVision法;D.p53在低级别区域(小图)为野生型,高级别区域显示为突变型,EnVision法

免疫表型:低级别和高级别区域瘤细胞均显示β-catenin核阳性(图1C)、CD10阳性;低级别区域Cyclin D1阳性,CD56弱阳性。低级别和高级别区域Ki67增殖指数分别约为1%、85%。p53在低级别区域为野生型,在高级别区域为突变型(图1D);p16在高级别区域弥漫强阳性,高级别区域RB表达缺失;Syn、GgA、CK7、PR、inhibin-α在两个区域均阴性。

分子检测:荧光原位杂交显示低级别区域未检测到MDM2基因扩增,在高级别区域MDM2基因呈多体改变;一代测序显示:TP53基因在低级别区域为野生型,在高级别区域检测到8号外显子突变(图2)。

图2 一代测序显示:在高级别区域TP53基因8号外显子突变,突变位点为NM_000546.5:c.839G>A(p.R280K)

病理诊断:胰腺实性假乳头状肿瘤(solid pseudopapillary neoplasm, SPN)伴高级别转化。

讨论胰腺SPN临床较少见,WHO(2019)胰腺肿瘤分类将其归于低度恶性肿瘤,手术切除后远处转移率极低,其伴高级别转化则更为罕见,当出现高级别转化时肿瘤侵袭性极强[1]。目前国内仅报道1例,患者术后未进一步治疗,随访4个月,未见复发及转移[2]。本例患者术后持续规律口服阿西替尼片,随访5个月,腹部CT检查未见复发。

鉴别诊断:(1)胰腺神经内分泌肿瘤:可见细胞呈器官样、腺样结构,且不会出现假乳头状区域,不伴出血、坏死,免疫组化标记CgA、Syn、CD56、NSE常阳性。(2)胰腺大细胞神经内分泌癌:常呈弥漫实性或不规则巢团状,细胞体积较大,核质比较高,可见显著核仁,染色质呈空泡状,核分裂象多见。免疫组化标记Syn、CgA、CD56、CK、CK8/18呈阳性,Ki67增殖指数>20%,分子遗传学可出现TP53、RB1、STK11和KEAP1突变[3]。(3)胰腺腺泡细胞癌:高倍镜下可见肿瘤细胞呈结节状排列,结节内血管丰富,低倍镜下瘤细胞在腺泡内形成筛状、腺泡状或实性结构,免疫组化可表达胰蛋白酶、糜蛋白酶、脂肪酶、CK8/18。(4)肾上腺皮质癌:镜下可观察到肾上腺皮质组织内查见异型细胞巢,表现为胰腺高级别区域细胞形态,依据肿瘤部位需注意与肾上腺皮质癌鉴别。肾上腺皮质癌罕见,细胞可呈腺样、小梁状排列,免疫组化标记SF-1、inhibin-α、Melan-A、Calretinin等阳性。

SPN中编码β-catenin的基因CTNNB1第3外显子发生突变[4-5]。Tomioka等[6]研究发现胰腺SPN的高级别转化区域可见弥漫性RB蛋白丢失和p16蛋白过表达,这种表现经常在高侵袭性和高增殖活性的恶性肿瘤中被发现,提示p16-RB通路发生改变[7-8],但是该通路改变导致胰腺SPN发病的具体机制尚不清楚。以MDM2-p53为靶点的肿瘤靶向药是目前临床研究的热点,MDM2-p53通路在SPN伴高级别转化发病机制中的作用尚不明确,有待进一步研究证实。此类抑制剂药物的开发应用,将为改善恶性风险较胰腺SPN伴高级别转化的患者预后带来可能性。

胰腺SPN伴高级别转化极其罕见且恶性程度高、侵袭性强,形态具有特征性,需要病理医师仔细辨认、广泛取材,避免漏、误诊的发生。