基于数据挖掘探讨古今新安医家治疗乳腺癌用药规律*

毛梦莹，曾永蕾，郑欢欢，付莫骄

1 安徽中医药大学研究生院 安徽合肥 230012

2 安徽中医药大学第二附属医院 安徽合肥 230061

21 世纪以来，乳腺癌的发生与发展形势令人堪忧。女性乳腺癌的发病率在2020 年攀升到全球肿瘤发病率的首位，其病死率也位居全球女性癌症病死率第1 位[1]。在我国其发病率与病死率也高居不下，同时在总体最常见癌症类型中女性乳腺癌也是仅次于肺癌居于第2 位[2]。随着生活方式的变化和人口老龄化趋势的加速，我国女性乳腺癌的发病和死亡人数预计持续上升[3]。

在中医相关文献中，对“乳岩”“石痈”“乳石痈”等疾病临床表现的描述与现代乳腺癌如出一辙。中医乳腺癌诊疗理论体系及临床经验，对乳腺癌的防治和乳腺癌患者生活质量的提高具有重要的意义。而起源于古徽州地区，具有广泛而深远影响的地域性医学流派——新安医学，有着传承至今的学术基础和大量的文献资源，是中医学宝库的瑰宝[4]。新安医家对乳腺癌的治疗多有阐述与发扬，并且积累了很多宝贵的经验。本文通过对古今新安医家治疗乳腺癌用药规律进行整理总结，力求更好延续新安医学学术思想，指导乳腺癌的中医临床治疗。

资料与方法

1 处方来源与筛选

本研究以古今新安医家医案医话等为处方来源，共遴选摘录来自《外科理例》《临证指南医案》《未刻本叶氏医案》《冯塘医案》《程茂先医案》《国医大师徐经世医论医案撷菁》《国医大师李济仁》等书籍中关于乳腺癌的中医处方50 首。

2 数据处理

在数据统计分析前对医案医话中的数据进行统一规范处理，根据《中华人民共和国药典》（2020 年版）[5]、《中药大辞典》[6]、全国高等中医药院校“十三五”规划教材《中药学》[7]为参照，对中药药名、功效及性味归经进行规范，保证中药名称的统一，避免同药异名。如山栀、黑山栀更名为栀子、元参更名为玄参、五加参更名为刺五加，炒檗更名为黄柏，黍粘子更名为牛蒡子；甘草节、生甘草、粉甘草统称为甘草，当归头、当归身、当归须统称为当归；并且省去其炮制方法，如炒川连、炒白芍、炒枣仁更改为黄连、白芍、酸枣仁；焦三仙为三药合称，分别为麦芽、山楂、神曲；穿山甲因在药典中早已将其除名，故在本篇中不予统计分析。

3 统计学方法

采用WPS2019 手工建立Excel 中药数据库。

3.1 频数统计 在上述基础上，对规范后的Excel 数据库内的中药进行频次统计，根据统计记录算出每味药的用药次数即频次；计算频率1（单味药用药频次/总体用药频次）及频率2（单味药用药频次/处方数）。并且对古今新安医家治疗乳腺癌方剂中的各药物的功效、四气、五味、归经进行计数后统计分析。

3.2 关联规则 使用IBM SPSS Modeler18.0 对药物进行关联分析，关联分析的目的就是要寻找事物之间的联系和规律。设置弱链接上限为15、强链接下限为35，提取置信度≥80%的药物组合，得出关联网络图，强链接为粗而明亮的线条、弱链接细而暗淡。得到古今新安医家治疗乳腺癌常用药对和药组，为临床使用治疗乳腺癌疾病的方证加减和药对提供参考。

3.3 聚类分析 采用SPSS 26.0 对使用频次较高的药物进行聚类分析，运用Pearson 相关系数进行变量之间的相似性测度。通过系统聚类方法，将相似度较高的药物归为一类，差异较大的归为不同类，进而找寻古今新安医家治疗乳腺癌的组方用药规律。

结 果

1 用药频数分析

本研究共收集古今新安医案医话中治疗乳腺癌的中药有效复方50 组，药味124 味，总频次达505 次，频次使用最高为34 次，最低1 次。其中共计20 味药物频次≥7，使用频次较高的药物如表1 所示，为当归、甘草、人参、白芍等。

表1 高频中药使用频次频率统计表

2 功效、性味及归经频数分析

对处方所涉及124 味中药分别进行药物功效及性味归经统计。50 首处方涉及中药124 味，归19 大类，如图1，其中用药频次位居前3 位分别为清热药、补虚药、活血化瘀药。药性方面如图2 所示，以寒性（49 次，39.52%）为主，温性（44 次，35.48%）略次。药味以苦味（69 次，34.50%）居多，其次为辛味（58 次，29.00%）、甘味（54 次，27.00%），见图3。在归经方面见图4，居前4 位的为脾、肝、肺、胃经。

图1 药物功效频次统计图

图2 药性占比统计图

图3 药味占比统计图

图4 归经占比统计图

3 药物关联规则分析

将20 味高频药物（频次≥7）数据导入IBM SPSS Modeler 18.0 软件，在进行高频药物关联规则分析前设置好阈值，如图5，通过相连线条的粗细变化来揭示药物网络连接关系的强弱，强度越强则线条越粗，在临床治疗上也更加有借鉴价值，反之亦然。应用Apriori 算法进行二项、三项高频药物关联规则分析，支持度阈值为10%，置信度阈值为80%，以支持度降序排列，选取支持度≥30%的药对，结果显示二项关联规则分析得出古今新安医家治疗乳腺癌常用药对12 个，见表2，其中白芍-川芎呈现双向关联。三项关联规则关联度较高的药物组合19 组，见表3。

图5 高频药物关联规则散点图

表2 高频药物二项关联规则分析表

表3 高频药物三项关联规则分析表

4 高频药物系统聚类分析

将高频药物（频次≥7）数据导入IBM SPSS Statistics 26.0 系统进行聚类分析，运用组内联系和Pearson 相关系数，结合专业知识，当聚为15 类时达到较好的聚类效果，得到5 组药物组合：组1：白术、熟地黄、茯苓、人参、柴胡、白芍、川芎、青皮、远志、香附。组2：甘草、栀子。组3：川贝母、桔梗、陈皮。组4：当归、黄芪、肉桂。组5：栝楼、乳香。高频药物聚类分析树状图见图6。

图6 高频药物聚类分析树状图

讨 论

乳腺癌在传统医学中属于“乳岩”范畴，最早与乳腺癌相关的记叙见于《灵枢·痈疽》“疽者……上如牛领之皮”[8]，后世分析认为“牛领之皮”同现代医学中橘皮样改变。新安医家对乳腺癌的叙述也较为全面，王肯堂在《证治准绳·疡医证治准绳》乳痈乳岩篇[9]中记载“谓之岩者，以其如穴之嵌岈空洞，而外无所见，故名岩。患此者，必经久淹延……余者皆死凡十余人。”不仅指出了病因病机、临床症状，也表明其预后凶险。王肯堂还详细描绘了乳腺癌晚期及乳头溢液的临床表现：“袒其胸，左乳侧疮口大如碗，恶肉紫黯，嶙峋嵌深，宛如岩穴之状，臭不可近……汁止而乳旁有核……闻妇人血上为乳汁，今汁亦血类也”[9]。新安著名医家吴谦在其所著的《医宗金鉴》[10]中首次明确提出了分期论治，即“初宜服神效瓜蒌散，次宜清肝解郁汤”，“若反复不应者，疮势已成……即用香贝养荣汤”。现代新安医家对乳腺癌的认识也比较深刻，国医大师徐经世谈乳腺癌术后正气大伤、人体虚弱，当以益气养血、固正和营。古今新安医家详细描述了乳腺癌的初起、病盛、溃后以及变证，判断其不同发展阶段，并予对症用药。

通过本研究用药频数分析统计结果得出，在古今新安医家治疗乳腺癌的方中，常用的药物有二十味，当归位居榜首，其次为甘草、人参、白芍、川芎等。现代药理学发现，当归主要的有效成分多糖可以遏制肿瘤生长，通过增加巨噬细胞数目来增强机体的吞噬功能[11]。其主要活性成分可以诱导乳腺癌细胞的凋亡而抑制其转移[12]。甘草的主要成分为甘草多糖，陈艳丽等[13]研究发现甘草多糖可能通过激活PPARG/FABP4 信号通路逆转EMT 过程来抑制乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭。人参含人参皂苷及其代谢产物，徐子晨等[14]研究发现人参皂苷作用机制为诱导乳腺癌细胞凋亡、调节其细胞周期和增殖、促进其自噬、调节其上皮细胞-间充质转变。历代医家称白芍“主女人一切病”，贾岚等[15]研究发现山柰酚与β-谷甾醇作为白芍的主要成分，可以抑制乳腺肿瘤细胞增殖分化，诱导其凋亡。由此可见，部分高频药物在治疗乳腺癌时的确存在抗肿瘤作用。

在对古今新安医家治疗乳腺癌的用药分析可知，常用药类为清热药、补虚药、活血化瘀药，占比48.39%。虽清热药在药类中占比最大，但在高频药物中却未有，相反补虚药占据高频药物的近三分之一，并且集中于前十位，这表明乳腺癌治疗以扶正祛邪为大法，究其根本以补为主。乳腺癌以正虚为本，加之手术、化疗等其他辅助治疗，更易导致气血阴阳亏虚，故运用当归、甘草、人参、白芍、白术、黄芪、熟地黄等补虚药的频率最高（29.9%）。但热毒蕴结是癌病发生与发展的重要原因之一，现代药理研究证实，清热类药物可以诱导肿瘤细胞凋亡、抑制转移并且调节免疫微环境[16]。因此新安医家善于于补虚药中加入清热之药，体现了扶正补虚为主，攻毒祛邪为辅的组方原则。

通过药性、药味及归经频数分析结果来看，药性以寒性居多，占据近四成，药味以苦味居多，辛、甘味次之。寒性药物一般具有清热解毒的作用，现代医家将乳腺癌病机概括为“虚、瘀、痰、毒”[17]。苦寒可燥湿解毒，乳腺癌往往由水湿凝聚、痰毒瘀结所致[18]。甘寒可滋阴生血，癌毒日久郁而化热，灼烧津液。加用温性或平性药，可防寒性药物过伤阳气，另防久病体虚，虚不受补，以平性药行平补功效。在新安医家治疗乳腺癌用药遣方中几乎不用热性药，恐其助癌毒之邪更伤机体，又防其伤阴耗血。善用辛甘之剂，辛能行能散，可行气行血，助阳气布散周身；甘能补能缓能和，可补益和中、调和药性，并且缓急止痛，以补气养血，扶阳助阴，并缓癌痛之苦。药物归经主要归脾、肝、肺、胃经。陈实功的《外科正宗》[19]曰：“忧郁伤肝，思虑伤脾……名曰乳岩。” 吴谦的《外科心法要诀》[10]对乳腺癌也有所叙述，如“乳岩初结核隐疼，肝脾两损气郁凝……”女子以肝为先天，且乳房属胃、乳头属肝。肝为气机调畅的重要环节，可疏通乳房气血；脾主运化，运化失常则水湿停聚、痰从中生。可以说乳腺癌的发病和治疗与脾、肝、胃密不可分。另外，在新安医家治疗乳腺癌的药物中归肺经的药物也不少，叶天士在《临证指南医案》[20]提及：“肝从左而升，肺从右而降，升降得宜，则气机舒展”。综上，古今新安医家在治疗乳腺癌中以肝脾为中心，肝脾肺胃同调，扶正祛邪兼并。

在对古今新安医家治疗乳腺癌用药关联规则分析，依据支持度百分比降序排列，二项关联度较高的药对甘草-人参、川芎-白芍、当归-白芍及白术-茯苓等与三项关联度较高的药对当归-人参&甘草、白芍-川芎&当归及茯苓-白术&甘草等均为八珍汤中的药物，关联网络图可以总结出甘草、当归、白芍、人参、川芎、茯苓等之间关系最为密切，此亦为八珍汤中的药物，在八珍汤药物组成中，含有多种抗癌成分，如棕榈酸、甘草酚、β－石竹烯、人参皂苷、香兰素、甘草素、白术内酯等，其抗癌机制包括抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡及抑制其侵袭与转移等[21-23]。且中医谓“正气存内，邪不可干”，正气虚衰，气血亏损是人体患病的根本原因，因此在治疗乳腺癌及其他肿瘤方药中予以部分八珍汤中的药物有利于匡扶正气，攻毒外出。

通过对高频药物系统聚类分析，得到5 组药物组合。组1 与组3 以《医宗金鉴》中香贝养荣汤为底方，去当归，加柴胡、青皮、远志。香贝养荣汤主治肝经郁结，气血凝滞经络。目前达成专家共识的乳腺癌基本病机为脏腑功能失调，经络壅塞，气血痰瘀毒积聚于乳房[24-25]。当代女性长期焦躁紧张的负面情绪导致肝失于条达，从而出现肝郁气滞，气滞易血瘀、水停，木郁易乘土、侮金，这往往会导致瘀血、痰浊、癌毒等病理产物堆积，聚于乳房处而发病，即所谓“因郁致病”[26]。香贝养荣汤方中人参大补元气、健脾益肺、扶正固脱；茯苓淡渗甘补、扶正祛邪；熟地黄、白芍补血滋阴；白术为“脾脏补气第一要药”，配陈皮理气化痰；香附疏肝理气、解郁宽中，配川芎行活血行气止痛之效；川贝母善于清热消痈散结，临床上常配合桔梗等药来治疗乳腺癌、肺癌等[27]。加柴胡疏肝解郁，配青皮破气行滞，共奏行气疏肝之功效；组2 甘草补益脾气、缓急止痛、调和诸药，在古方乳腺癌的治疗中往往选用生甘草，具有清热解毒的功效。现多用炙甘草补益和中，孟凡佳等[28]研究发现炙甘草单味药就具有抗癌、抗炎、调节免疫等作用。栀子清心除烦，可治疗乳腺癌患者心情烦闷、上火急躁等症状。组4 出自《傅青主女科》的黄芪补气汤，黄芪为补气要药，主治气虚神疲等症；当归被称为“妇科之圣药”，常配黄芪、人参、肉桂治痈疮成脓不溃或溃后不敛；肉桂补命门不足，引火归元。三药合用，益气生血，大补元气，共治乳腺癌久病体虚，耗伤元气。组5 栝楼、乳香取自陈自明《妇人良方》的经典方剂神效瓜蒌散，主治乳痈及一切痈疽初起，临床上常用于治疗乳痈乳癌、瘰病便毒等。二药共奏活血止痛、散结消癥之功。

在对古今新安医家治疗乳腺癌的用药规律研究后，我们发现新安医家用药颇具特色，补虚药的大量应用与新安医学一派主张的“调补气血，固本培元”不谋而合，固本培元的创始者汪机常用当归、白芍配以人参、白术、黄芪。后续新安医家虽多主张温补培元但同时注意脏腑阴阳齐调，治脾关注脾阴，适量加入白芍、茯苓等以滋脾阴；治肾关注肾阴。这与本研究所得的结果基本一致，展现了新安医学的独有特色，并且经历400 余年而经久不衰的新安医学与现代乳腺癌防治相结合，证明其强大而旺盛的生命力。通过对古今新安医家治疗乳腺癌用药规律的分析，传其精髓，以期能对临床诊疗提供一定参考。