冠心宁对冠心病舒张性心力衰竭患者血清转化生长因子β1及结缔组织生长因子的影响

刘慧玲，张美珍，郑彩霞

浙江省医疗健康集团衢州医院（浙江衢化医院）药剂科，浙江 衢州 324000

心力衰竭是由功能性或结构性心脏病损害心室充盈、血液向体循环的射血而导致的复杂临床综合征，常发生于冠心病患者中，根据病理机制可分为收缩性心力衰竭（SHF）和舒张性心力衰竭（DHF）[1-2]。临床研究显示，充血性心力衰竭病人中DHF 的表现率为33%左右，且剩余的67%患者常合并有DHF 的混合性心衰[3]。目前对于DHF 的治疗主要为西药对症治疗，给予强心、心室重构、利尿和扩血管等药物治疗，具有一定的疗效，但患者仍有较高的再住院率和死亡率[4]。近年来，冠心宁的应用为DHF 的治疗带来新的希望，但其临床疗效观察的依据仍较为匮乏，多数报道仅从治疗有效率方面进行比较，或以心功能、脑钠肽或胱抑素C 等常见指标评价[5-6]，需更多的循证指标依据对该药物的安全性、有效性进行合理评估。转化生长因子－β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）是评估心衰患者病情和心肌重塑发展的可见性指标[7]。本研究观察冠心宁对冠心病DHF 患者TGF-β1、CTGF 的影响，分析其临床意义，报道如下。

1 临床资料

1.1 纳入标准冠心病经影像学检查确诊；符合《舒张性心力衰竭诊断和治疗专家共识》[8]中DHF诊断标准；未接受相关药物治疗或停药时间＞4 周；临床资料齐全；均签署知情同意书。

1.2 排除标准伴有肝脏、肾脏功能等脏器严重病变；对本研究所涉及药物过敏；精神异常致无法正常沟通；合并有严重的心源性休克或心肌梗死。

1.3 一般资料选取2022 年3 月—2023 年3 月浙江衢化医院收治的100 例DHF 患者，按随机数字表法分为常规组及治疗组各50 例。常规组男28 例，女22 例；年龄46～75 岁，平均（53.56±10.40）岁；病程0.5～3.0 年，平均（1.26±0.60）年。治疗组男26 例，女24 例；年龄44～72 岁，平均（55.42±9.56）岁；病程0.5～3.1 年，平均（1.50±0.30）年。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2 治疗方法

2.1 常规组采用常规强心、利尿、扩管、β 受体阻滞剂等对症治疗，日常检测患者血糖、血压及血氧饱和度。口服盐酸贝那普利片（海南先声药业有限公司，国药准字H20063041，规格：10 mg），每次10 mg，每天1 次；口服琥珀酸美托洛尔缓释片（合肥合源药业有限公司，国药准字H20213593，规格：47.5 mg），每次47.5 mg，每天1 次；口服螺内酯片（广州康和药业有限公司，国药准字H44023416，规格：20 mg），每次20 mg，每天1 次；纠正患者体液潴留、血运重建和逆转心室肥厚，同时对肥胖患者进行运动指导干预。

2.2 治疗组在常规组基础上加用冠心宁片（正大青春宝药业有限公司，国药准字Z20150028，规格：0.38 g），每次4 片，每天3 次。

2 组均连续治疗3 个月。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①临床疗效。②TGF-β1、CTGF 水平。采集2 组空腹静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附法检测血清TGF-β1、CTGF 水平，试剂盒购自美国Beckman Coulter 公司，所有操作均按照说明书进行。分别于治疗前1 d、治疗3 个月后检测。③Lee氏心衰评分、改良早期预警量表（MEWS）评分。采用Lee 氏心衰评分对患者胸片、肺部啰音、肝大、呼吸困难、颈静脉、浮肿等心衰6 项目进行评分，各项由重到轻分别计1～4 分，总分分值6～24 分，分数越高代表心衰程度越严重。MEWS 评分[9]从患者的呼吸、温度、收缩压、心率和意识5 种指标进行衡量，每项0～3 分，总分分值0～15 分，分数越高代表疾病程度越严重。④不良反应发生情况。统计2 组治疗期间发生的不良反应，包括恶心、呕吐、手脚麻木、上腹部不适。

3.2 统计学方法应用SPSS21.0 统计学软件处理数据。数据符合正态分布，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验；Lee 氏心衰评分、MEWS 评分与TGF-β1、CTGF 的关系采用Pearson 相关分析，判定标准：高度相关（r＞0.7）、中度相关（0.4≤r≤0.7）、低度相关（r＜0.4）。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准显效：临床体征基本消失，心功能分级提高2 级以上；有效：体征有明显好转，心功能提高1 级以上；无效：临床体征无明显改善，心功能无改善。心功能分级参考《舒张性心力衰竭诊断和治疗专家共识》[8]判定，于治疗3 个月后评定2 组疗效。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。治疗组临床总有效率为96.00%，常规组为84.00%，2 组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2 组临床疗效比较例（%）

4.3 2 组治疗前后TGF-β1、CTGF 水平比较见表2。治疗前，2 组TGF-β1、CTGF 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组TGF-β1、CTGF 水平均较治疗前下降（P＜0.05），治疗组TGF-β1、CTGF 水平均低于常规组（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后TGF-β1、CTGF 水平比较（±s）

表2 2 组治疗前后TGF-β1、CTGF 水平比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

组 别常规组治疗组t 值P 值例数50 50 TGF-β1（ng/L）治疗前416.35±84.91 425.11±92.76 0.493 0.623治疗后291.27±66.72①239.36±50.86①4.375＜0.001 CTGF（μg/L）治疗前183.45±43.17 190.37±40.33 0.828 0.410治疗后132.04±32.69①109.88±31.58①3.447 0.001

4.4 2 组治疗前后Lee 氏心衰评分、MEWS 评分比较见表3。治疗前，2 组Lee 氏心衰评分、MEWS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组Lee 氏心衰评分、MEWS 评分均较治疗前下降（P＜0.05），治疗组Lee 氏心衰评分、MEWS 评分均低于常规组（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后Lee 氏心衰评分、MEWS 评分比较（±s）分

表3 2 组治疗前后Lee 氏心衰评分、MEWS 评分比较（±s）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

组 别常规组治疗组t 值P 值例数50 50 Lee 氏心衰评分治疗前14.94±5.33 14.64±5.53 0.276 0.783治疗后8.92±1.89①7.78±1.42①3.410 0.001 MEWS 评分治疗前8.32±3.36 8.30±3.32 0.030 0.976治疗后6.28±2.12①5.16±2.48①2.427 0.017

4.5 Lee 氏心衰评分、MEWS 评分与TGF-β1、CTGF 的关系见表4、5 及图1～4。Pearson 相关性分析结果显示，Lee 氏心衰评分、MEWS 评分与TGF-β1、CTGF 的表达水平均呈正相关。其中Lee氏心衰评分与TGF-β1 呈中度相关，与CTGF 呈高度相关，MEWS 评分与TGF-β1、CTGF 均呈正相关。

图1 Lee 氏心衰评分与TGF-β1 的线性散点分布图

图2 Lee 氏心衰评分与CTGF 的线性散点分布图

图3 MEWS 评分与TGF-β1 的线性散点分布图

图4 MEWS 评分与CTGF 的线性散点分布图

表4 Lee 氏心衰评分与TGF-β1、CTGF 的Pearson 相关性分析

表5 MEWS 评分与TGF-β1、CTGF 的Pearson 相关性分析

4.6 2 组不良反应发生率比较见表6。常规组不良反应发生率为16.00%，治疗组为6.00%，2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表6 2 组不良反应发生率比较例（%）

5 讨论

DHF 往往较SHF 早发生，早期症状仅表现为肺瘀血，在病情进展后可导致一系列严重的心衰症状[10]，故对DHF 进行积极防治对患者心脏功能改善有重要意义。冠心宁是由丹参、川芎合制而成的中成药制剂，可改善冠心病慢性心力衰竭患者的心肌顺应性，抑制血小板聚集和心室重构，同时能够有效保护心肌细胞血氧平衡[6]。本研究显示，治疗组的临床总有效率为96.00%，常规组为84.00%，其可能原因是DHF 的中医病机为正气亏耗、不足导致血液运行受阻，而丹参、川芎等成分的活血化瘀、通脉养心作用，有效抑制了DHF 病情的进展，进而缓解患者体征，提高疗效。

TGF-β1 是促进肌性成纤维细胞转化的生长因子，能促进胶原基因表达，以及合成、沉淀细胞外基质，在DHF 患者心肌细胞纤维化中起重要作用，CTGF 则能够介导TGF-β1 促细胞基质的聚集，协同增强促纤维化[11-12]，因此，两者的水平变化可反应DHF 患者机体心肌重塑的具体情况。而临床研究亦表明，心肌纤维化是心力衰竭的危险预测因子[13]。因此，本研究设想TGF-β1、CTGF 在DHF 患者中的表达可能存在一定的差异。结果显示，2 组治疗后TGF-β1 和CTGF 的含量均低于治疗前，且治疗组降低幅度大于常规组（P＜0.05），表明DHF 患者的TGF-β1、CTGF 有显著升高，其可能参与了DHF 的发生发展，经药物治疗后能够有效降低两者的水平。心力衰竭患者的心肌收缩、舒张功能存在一定程度的损伤，心室发生重构，心肌纤维化是其主要病理过程[14]，在甄海旭[15]、张莹莹等[16]报道中发现，慢性心力衰竭患者TGF-β1、CTGF 的表达水平异常，经治疗后均有明显下降趋势，心肌纤维化进程明显抑制，两则报道均支持了本研究的结果。

为进一步探讨冠心宁的改善机制，本研究以Lee氏心衰评分和MEWS 评分对2 组治疗前后的心衰程度和病情程度进行评价，并探讨两种评分与TGF-β1和CTGF 含量之间的相关性。结果显示，2 组治疗后Lee 氏心衰评分和MEWS 评分均低于治疗前，且治疗组降低幅度大于常规组（P＜0.05），说明冠心宁能够有效缓解DHF 患者的心衰程度及病情。同时，Pearson 相关性分析结果显示，Lee 氏心衰评分、MEWS 评分与TGF-β1、CTGF 的表达水平呈正相关，且均呈现中度或重度以上相关。现代药理表明，丹参中提取得到的丹参酮ⅡA 能通过调控PI3K/AKT 信号通路，控制细胞的生长、代谢和增殖，抑制相关蛋白磷酸化，进而干扰PI3K/AKT 通路的过度激活，抑制H9C2 心肌细胞肥大，从而抑制心肌肥厚及纤维化的进展[17]。另一方面，川芎中存在的生物碱能够通过降低心肌细胞中羟脯氨酸、丙二醛、乳酸脱氢酶、肌酸激酶的含量，以及提高超氧化物歧化酶活性等途径有效发挥抗氧化作用，从而抑制心肌纤维化的发生[18]。因此，冠心宁可能是通过丹参、川芎中的丹参酮和生物碱成分减少DHF 患者的TGF-β1、CTGF 的表达水平，抑制心肌纤维化作用，改善患者的心衰程度，与常规抗心衰治疗起到协同作用，从而增强临床治疗效果，有利于患者的病情监测和预后干预。此外，本研究对冠心宁的安全性进行考察，常规组、治疗组的不良反应发生率分别为16.00%、6.00%，2 组之间的差异虽无统计学意义，但治疗组恶心、呕吐等不良反应未有明显增加，说明其临床应用安全性较高。

综上，冠心宁治疗冠心病DHF 可提升疗效，改善患者的病情及预后，安全性高。