对炎症性肠病患者开展抗TNF-α制剂TDM的国内外指南/共识的质量评价Δ

金唐慧 ，朱濛昕 ，谢诚 ，夏凡 ，于迪 ，李悦 ，李芸 #，奚沁华 ，朱建国 （.苏州大学附属第一医院药学部，江苏 苏州 5006；.苏州大学附属第一医院消化科，江苏 苏州 5006）

抗肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）制剂是第一批有效缓解炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）症状的生物制剂[1]，包括英夫利西单抗（infliximab，IFX）、阿达木单抗（adalimumab，ADA）等。抗TNF-α制剂的使用大大改善了IBD的治疗效果，但部分患者存在失应答的情况，并导致不良后果[2]。对抗TNFα制剂开展治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM），包括药物水平和抗药物抗体（anti-drug antibody，ADAb）水平的监测，有助于提高疗效、改善预后[3-4]。TDM一般分为主动TDM和被动TDM两种。其中，主动TDM是指对缓解期患者按计划进行常规TDM；被动TDM则通常是针对治疗效果欠佳或对药物失应答的患者，在疾病活动期进行的TDM。TDM指导的抗TNF-α给药已成为优化治疗方案和最大化治疗收益的一种有效策略。近年来，国内外已发表多部指南/共识来规范对IBD患者开展抗TNF-α制剂TDM的实施与管理。利用临床指南/共识指导临床医生的医疗行为，可有效提高医疗服务质量，提高治疗安全性，减少不恰当的临床决策，对合理使用抗TNF-α药物具有重要意义。然而，现有指南/共识的制定水平参差不齐，部分指南/共识不够严谨、规范，可能对临床工作者造成误导，进而影响患者的治疗效果或加重患者的经济负担，因此有必要对相关指南/共识进行质量评价。本研究采用指南研究与评价工具（the Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREE）Ⅱ评价了对IBD患者开展抗TNF-α制剂TDM的国内外指南/共识的方法学和报告质量，并对其内容异同进行了比较，以期为促进IBD患者合理使用抗TNF-α制剂提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

系统检索PubMed、Medline、中国知网、万方数据、维普网等中英文数据库。补充检索国际指南协作网（Guidelines International Network，GIN）、英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、美国国立临床实践指南文库（National Guideline Clearinghouse，NGC）和医脉通等主要指南/共识的发布网站及相关学会和行业机构网站。检索时限均为建库至2023年6月。采用主题词与自由词相结合的检索方式，并根据不同数据库/网站的特点调整检索策略。同时，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括“指南”“共识”“治疗药物监测”“生物制剂”“抗肿瘤坏死因子”等；英文检索词包括“biological agents”“anti TNF-α”“tumor necrosis factor-alpha antagonists”“tumor necrosis factor-alpha inhibitors”“therapeutic drug monitoring”“serum concentration monitoring”“TDM”“guideline”“consensus”“handbook”“recommendation”等。以PubMed为例，具体检索策略见图1。

图1 PubMed检索策略

1.2 文献纳入与排除标准

本研究指南/共识的纳入标准包括：（1）患者人群为IBD患者；（2）主要内容为抗TNF-α制剂的TDM；（3）以医学组织、相关专业协会或政府机构名义发布；（4）符合临床实践指南/专家共识的定义和规范[5]；（5）发表语言为英文或中文。

本研究指南/共识的排除标准包括：（1）无法获取全文的指南/共识；（2）同一组织发布的旧版指南/共识；（3）重复发表的指南/共识；（4）指南/共识的解读或翻译版；（5）其他与主题不相关的文献。

1.3 文献筛选、资料提取和质量评价

由2位评价者独立按纳入与排除标准筛选文献，如遇分歧则通过讨论或咨询第3位评价者解决。使用预先设计的资料提取表提取资料和数据。采用AGREEⅡ对纳入指南/共识的方法学和报告质量进行评价。根据指南/共识各维度的标准化百分比（%），将指南的推荐级别分为A、B、C 3个级别——A级（推荐）：6个维度的得分均≥60%，可不更改直接推荐；B级：有3个及以上的维度得分≥60%，但有得分＜30%的维度，需要进行不同程度的修改完善；C级：有3个及以上的维度得分＜30%，反映出指南制定方法较差或证据质量差，不予推荐[6]。其中，指南/共识各维度的标准化百分比（%）＝（该维度的实际得分－最小可能得分）/（该维度的最大可能得分－最小可能得分）×100%。

1.4 统计学分析

使用SPSS 22.0软件进行数据统计分析。采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）对2名评价人员的评价结果进行一致性检验，ICC取值范围为0～1，当ICC＜0.4时，表明2名评价人员评价结果的一致性较差；当ICC在0.4～＜0.75时，表明2名评价人员评价结果的一致性一般；当ICC≥0.75时，表明2名评价人员评价结果的一致性较好[7]。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 文献筛选结果

初检后获得1 859篇文献，经逐层筛选，最终纳入9篇指南/共识[8-16]，具体检索流程见图2。

图2 文献筛选流程

2.2 纳入指南/共识的基本特征

纳入的9篇文献中，8篇为国外文献[8-11，13-16]，1篇为国内文献[12]；最早的一篇发布于2016年[16]，最新的一篇发布于2021年[8]；发布国家涉及美国、英国、瑞士、澳大利亚、新西兰、中国等。纳入指南/共识的基本特征见表1。

表1 纳入指南/共识的基本特征

2.3 2名评价人员评价结果的一致性

2名评价人员对纳入指南/共识的评价结果具有较高的一致性，ICC均大于0.750（表2）。

表2 2名评价人员评价结果的一致性检验结果

2.4 纳入指南/共识的方法学质量评价结果

纳入指南/共识在各维度上的得分情况见表3。8篇指南/共识的推荐级别为B[8-11，13-16]，1篇共识推荐级别为C[12]。在范围和目的维度，所有指南/共识的得分均大于86%，均较明确地阐述了指南/共识的制定目的、所涵盖的卫生问题以及目标患者。在参与人员维度，仅有1篇指南的评分大于60%[14]，所有指南/共识均不同程度地描述了制定者为相关领域专家。其中1篇共识提及制定过程中邀请了包括成人和儿童肠胃科、临床药理学家或药师以及免疫学家在内的各领域专家[13]；1篇指南明确提及评估了干预措施的利弊、患者的价值观和偏好以及资源利用之间的平衡，考虑到了目标患者的观点和选择[14]。在制定的严谨性维度，有2篇指南/共识的评分大于60%[13-14]，其中，用系统的方法检索证据[8-11，13-15]、明确阐述了证据的选择标准[13-14]、清楚地描述了证据的优势和不足[8-11，13-16]的指南/共识分别占77.78%、22.22%、88.89%；有2篇指南/共识在发表前经过了专家的外部评审[13，16]；但所有指南/共识均未提供更新流程。在表达的清晰性维度，所有指南的评分均大于80%，推荐意见明确，列出了针对某一临床问题（如TDM应用场景、阈值范围、策略调整、检测方法、结果解读等）的不同选择，并且主要推荐意见清晰可辨。在应用性维度，纳入的指南/共识整体得分偏低，均低于60%。在编辑独立性维度，6篇指南/共识的评分大于80%[9-11，13-15]，1篇共识未记录和考虑制定小组成员的利益冲突[12]。

表3 纳入指南/共识的方法学质量评价结果

2.5 主要推荐意见汇总

纳入指南/共识的主要推荐意见涉及5个方面，包括TDM应用场景、阈值范围、调整策略、检测方法以及结果解读。在应用场景方面，对于被动监测，国内外推荐意见一致，认为应对失应答患者应进行TDM；对于主动监测，大多数指南/共识推荐根据情况适当进行。在阈值范围方面，7篇指南/共识对抗TNF-α制剂的谷浓度阈值范围作了推荐[8-14]，5篇指南/共识推荐使用制造商的界定值或根据不同的检测方法定义ADAb的低滴度和高滴度[8-10，12，14]。在调整策略方面，7篇指南/共识结合疾病状况和TDM结果给出了具体的调整策略推荐[9，11-16]；另2篇共识仅给出了笼统的推荐[8，10]，指出可以根据预期的治疗目标调整浓度范围。在检测方法方面，2篇指南/共识建议同一患者采用相同检测方法[8，12]；1篇共识指出ADAb可能是一过性的，建议重复检测[12]。在结果解读方面，2篇共识[8，10]提出生物类似药和原研药之间不存在结果解读差异。纳入指南/共识的主要推荐意见见表4。

表4 纳入指南/共识的主要推荐意见

3 讨论

3.1 纳入指南/共识的质量参差不齐，需要进一步完善或更新

本研究纳入的9篇指南/共识在范围和目的、参与人员、制定的严谨性、表达的清晰性、应用性和编辑独立性6个维度的标准化百分比分别为90.43%、41.98%、52.55%、85.49%、19.00%、76.85%。得分较低的维度为参与人员、制定的严谨性以及应用性。研究表明，作为终身性疾病，IBD患者应参与到疾病治疗的整个过程中，勇于清晰地表达治疗愿望，与医护团队共同决策治疗方案[17]。因此，指南/共识的制定团队应充分考虑到目标人群（患者和公众等）的观点和选择。本研究纳入的指南/共识对于参与人员的描述较简单，涉及人员的研究领域不够具体，多数指南/共识未考虑目标人群的观点和选择。在制定的严谨性维度，指南/共识的制定应经过专家评审，清楚交代外审方法和专家信息，以备追溯，并提供临床指南更新的流程。在应用性方面，本研究纳入的指南/共识大都对应用过程中的促进和阻碍因素以及应用推荐建议时潜在的资源投入问题考虑不足，仅有2篇指南/共识提供了促进推荐意见应用于实践的建议/或配套工具[14-15]。

另外，我国在2018年制定的《中国炎症性肠病治疗药物监测专家共识意见》与国外指南/共识在质量水平及规范性上均存在一定的差距，在范围和目的以及表达的明晰性维度得分较高（＞60%），在参与人员、制定的严谨性、应用性维度的得分均小于30%，综合评价为C级，表明该共识在规范方法学、过程严谨性、程序合规性、编辑独立性（利益冲突声明）等方面存在较大的改进空间。

3.2 推荐意见较为统一

在运用场景方面，国内外指南/共识均推荐对于原发性失应答或继发性失应答的患者应进行TDM。反应性TDM能使原发性失应答和继发性失应答的管理合理化，已被证明与经验性增加剂量相比更具经济性[18-19]。对于主动监测，大多数指南/共识推荐根据情况适当进行。事实上，初步数据表明，在有临床反应/缓解的患者中进行主动TDM，将药物滴定至目标谷浓度，也可以提高抗TNF-α制剂的疗效[20-21]。此外，也有指南指出，主动TDM还可以通过减少剂量、增加给药时间间隔和/或停用免疫调节剂等措施，对药物浓度超阈值的患者实施降级策略，从而提高生物药治疗的安全性和经济性[22]。

较高的诱导或维持药物浓度与良好的治疗结局相关，但由于ADAb会干扰药物与TNF结合，并能与药物形成免疫复合物，进而通过网状内皮系统加速药物的清除，降低临床疗效，因此大多数指南/共识均给出了IFX的谷浓度、ADAb的阈值范围以及相应的调整策略建议。药物浓度阈值和范围因治疗目标、疾病表型和使用的测定方法不同而不同，临床应根据治疗目标并结合TDM结果调整治疗策略；同时还应注意到，尽管大多数指南/共识的重点是确定谷浓度目标范围的下限，但疾病缓解期的患者可能受益于剂量递减，因此也应确定最低浓度的上限。

目前，用于检测抗TNF-α制剂谷浓度和ADAb最广泛的方法是酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）。研究表明，不同的ELISA试剂盒之间具有良好的相关性[23-24]。其他几种检测方法如HMSA、免疫荧光法或报告基因法与ELISA的相关性也较好，但有关这几种方法之间的可比性研究较少[25]。尽管这些检测方法的相关性较好，但不同检测方法之间甚至同一种测定方法之间的绝对药物浓度可能不同。因此，在商业检测结果得到准确的交叉验证和标准化处理之前，应该对同一患者使用相同的TDM方法进行跟踪和管理。研究表明，高滴度、中和性、持续性的抗体与亚药物治疗水平或无法检测到药物浓度以及不良临床结果有关，因此ADAb需要重复检测[26-27]。在检测方法方面，ELISA的一个重要缺点是游离药物可能通过竞争性抑制或形成免疫复合物来干扰ADAb的检测。而HMSA由于有一个酸解离步骤，可以在检测前分离抗TNF-α制剂-ADAb免疫复合物，因此该法可不受游离药物干扰，检测准确度高。由于不同检测方法的差异性，建议按照不同检测方法设定阈值或使用制造商的界定值[8-9，12，14]。

3.3 本研究的局限性

本研究的局限性主要表现在以下几个方面：（1）本研究仅纳入了中英文指南/共识，未纳入其他语种相关文献，结果可能存在一定偏倚。（2）本研究采用AGREE Ⅱ进行质量评价，其结论可能受到评价者主观性的影响。

4 结语

TDM在IBD患者抗TNF-α制剂治疗策略优化方面发挥着重要作用。本研究收集了目前已发布的有关IBD患者使用抗TNF-α制剂的TDM的相关指南/共识，结果发现，纳入的指南/共识总体质量一般，需要在参与人员、制定的严谨性以及应用性方面进一步完善。不同指南/共识的推荐意见存在差异，今后需要精心设计更多高质量研究，进一步指导IBD患者使用抗TNF-α制剂的TDM的实施。临床工作者需要了解该类药物TDM的特点、局限性，并结合具体的临床治疗目标去解读和运用监测结果。