心率变异性中高频功率与IVF/ICSI-ET患者妊娠结局的关系

董英辉，李慧，戴芳芳，薄皓月，郝润丰，赵晓丹，王树松，郑波*

(1.邢台不孕不育专科医院,邢台 054001;2.河北省计划生育科学技术研究院/河北省生殖医学重点实验室,石家庄 050051)

人类生育问题一直是人们关注的焦点。近年来不孕症的发病率明显上升,体外受精-胚胎移植(IVF-ET)作为治疗不孕症的终极手段,为不孕症患者带来福音的同时也带来了巨大的心理压力。不孕症患者的心理压力来源广,且具有复杂性,每个治疗阶段面临的压力也有所不同。心理压力会影响不孕患者IVF-ET助孕过程甚至妊娠结局,尽管现有的研究还无法说明其具体的机制,但这一观点已经被广泛接受。随着生理心理学研究的崛起,自主神经系统逐渐成为研究的热点,因为它与生理、心理密切相关。

应激反应系统由自主神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴组成,且自主神经系统和HPA轴是高度协调的。Rotenberg等[1]的研究中,列举了许多前辈的动物研究,说明自主神经系统和HPA轴相互支配,两者之间存在前反馈机制,且都受到中枢自主神经网络的紧张性抑制的控制。长期处于高应激状态使自主神经系统活动趋向异常,先前的研究证实了焦虑症和抑郁症患者的心率变异性(heart rate variability,HRV)降低、副交感神经活动减少,应对各种环境变化时,容易出现自主神经系统紊乱[2-3]。妊娠期交感神经系统活动增加、副交感神经系统活动减少,妊娠期的焦虑及精神紧张促进交感神经系统活跃、HRV降低,可能是妊娠并发症发生的潜在因素,对于婴儿的影响也具有预测作用[4-5]。然而,关于辅助生殖技术治疗期间自主神经系统对胚胎结局影响的研究有限。

自主神经系统改变可以使用HRV来测量。HRV的现象源于心脏自主神经系统对心率的调节作用,是反映自主神经系统活性及平衡程度的指标[6],分析方法包括时域、频域(功率谱分析)、非线性分析方法等[7]。目前的研究结论总体趋向为高频功率(high frequency power,HF)与副交感神经调节密切相关,而低频功率(low frequency power,LF)争议较多,有的研究认为与交感神经有关,有的研究认为与交感神经和副交感神经调节同时相关[8]。自主神经系统通过交感神经和副交感神经的突触传递快速促进生理变化,其中副交感神经系统通过撤销其抑制作用,以促进机体对压力的应激反应。副交感神经促进平静、储存能量,使机体平和放松,而交感神经促进能量动员和激发“战斗或逃跑”反应[9]。副交感神经系统与心理生理学的许多相关方面(例如认知、情绪情感、社会关系及健康的自我调节机制)相关联[10],在调节应激反应系统中起着不可或缺的作用。因此,本研究对接受IVF-ET治疗患者的副交感神经系统中HF与胚胎移植结局之间的关系进行研究,以探究HF对胚胎移植结局的影响。

资料与方法

一、研究对象

以2022年1—6月于邢台不孕不育专科医院生殖中心行IVF/ICSI-ET治疗的329例女性患者作为研究对象。

纳入标准:符合世界卫生组织不孕不育诊断标准:夫妻婚后拥有正常性生活且未采取任何避孕措施,同居1年以上未妊娠;年龄<40岁,首次进行辅助生殖助孕;意识清晰、理解能力正常,自行填写了合格问卷。

排除标准:资料不全的患者;排除明显影响妊娠结局的因素,如子宫畸形、子宫内膜异位症、宫腔粘连,染色体异常等;合并其他系统疾病,如精神疾病、心血管疾病等。

使用韩国MEDICORE公司生产的欣指宝SA-3000P精神压力分析仪对患者进行检测,获得HF数据。目前对HF的研究较少,无确切的分类标准。本研究根据HRV检测所测得的HF按照三分位法将329名患者分为3组:A组(HF 7.91～197.06)110例;B组(HF 198.22～358.03)109例;C组(HF 360.03～3 121.14)110例。

研究经医院伦理委员会批准,伦理号为(2021)伦申(03)。患者对研究内容均已知悉,且自愿参加。

二、研究方法

1.助孕方案:患者进周期前需完善临床检查及心理测试,包括问卷调查及HRV检测,经心理咨询师评估之后,择期进入促排卵周期。促排卵周期由经验丰富的临床医师根据患者的情况选择方案,适时启动促性腺激素(Gn)促排卵,用药期间根据激素水平和经阴道超声结果调整Gn用量,至少2个卵泡直径≥1.8 cm或3个卵泡直径≥1.7 cm时,给予人绒毛膜促性腺激素(HCG)扳机,扳机后36 h左右取卵。取卵后,根据患者情况选择受精方式(IVF/ICSI),取卵后第3天(D3)确定移植与否。胚胎移植后给予黄体支持。胚胎移植后14 d检测血β-HCG,阳性者继续给予黄体支持;移植后35 d行B超检查,以孕囊中可见胚芽和心管搏动者为临床妊娠。

2.焦虑自评量表(SAS)和抑郁自评量表(SDS):患者焦虑和抑郁的主观感受测评选择Zung编制的SAS(1971)和SDS(1965)[11]。两个量表均包括20个条目,其中SAS含5个条目的反向计分,SDS含10个条目的反向计分;计分方式采用4级评分,正向评分评1～4粗分,反向评分评4～1粗分;所有项目粗分相加后换算为标准分,以T表示,T=总粗分×1.25,取整数。SAS的临界值T为50分,即T<50显示正常,50≤T<60轻度焦虑,60≤T<70 中度焦虑,T≥70重度焦虑;SDS临界值T为53分,即T<53显示正常,53≤T≤62 轻度抑郁,63≤T<72 中度抑郁,T≥73重度抑郁。

3.HRV检测[12]:所有患者均采用欣指宝SA-3000P精神压力分析仪(MEDICORE,韩国)进行检测。排除早搏和心律失常等明显异常的病例。检测过程:(1)于上午9～11点进行检测,时间为5 min;(2)检测室环境温馨,光线柔和无噪音,避免患者产生压力。(3)检测前,患者至少静息5 min,以便稳定心绪,适应环境;(4)检测过程由专业人员进行操作;(5)检测过程中,患者平稳呼吸,情绪放松,避免直视仪器界面,禁止讲话及大动作,工作人员避免频繁进出及谈论。(6)工作人员录入信息后,再次告知患者注意事项,点击开始,检测结束后仪器自动分析,得出心率变异性及各指标。

4.超声测量:采用美国GE公司生产的Voluson-E8彩色多普勒超声诊断仪测量患者子宫内膜厚度及内膜血流搏动指数(pulsatility index,PI)、阻力指数(resistance index,RI)、穿支血管、内膜蠕动等[13]。

5.观察指标:主要观察指标为胚胎种植率、临床妊娠率;次要观察指标为子宫内膜情况,如内膜厚度、血流、蠕动波,以及正常受精率、优质胚胎率、囊胚形成率。

胚胎种植率=孕囊数/移植胚胎数×100%;临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植周期数×100%;蠕动波频率=2 min总蠕动次数/2;正常受精率=2PN卵数/授精卵数×100%;优质胚胎率=优质胚胎数/卵裂数×100%;可用囊胚形成率=可用囊胚数/行囊胚培养的卵裂期胚胎总数×100%。

三、统计学方法

结 果

一、患者临床资料比较

本研究共纳入329例患者。根据HRV检测所测得的HF水平按三分位法将329名患者分为3组:HF 7.91～197.06为A组(110例);HF 198.22～358.03为B组(109例);HF 360.03～3 121.14为C组(110例)。

A、B、C三组患者在年龄、体质量指数(BMI)、不孕年限、文化程度、受精方式、不孕因素、促排卵方案、基础激素水平[卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、泌乳素(PRL)、黄体生成素(LH)]及抗苗勒管激素(AMH)水平、移植胚胎个数方面均无统计学差异(P>0.05)(表1)。

表1 不同HF水平组基本临床资料比较[(-±s),n(%),M(Q1,Q3)]

二、患者SAS、SDS评分比较

A、B、C三组患者SAS评分存在统计学差异(P<0.05),三组间两两比较,C组患者SAS评分显著低于A组(P<0.05);3组间SDS评分无统计学差异(P>0.05)(表2)。

表2 不同HF水平组SAS、SDS评分比较(-±s)

将患者按SAS、SDS评分分为正常组、轻度焦虑(抑郁)组,中重度焦虑(抑郁)组,对比各组间的HF水平。焦虑状况3个亚组间HF水平存在显著性差异(P<0.05),焦虑状况3个亚组间两两比较,轻度焦虑组、中重度焦虑组HF水平显著低于正常组(P<0.05);抑郁状况3个亚组间HF水平无统计学差异(P>0.05)(表3)。

表3 不同程度焦虑/抑郁组的HF水平比较[M(Q1,Q3)]

三、患者移植日子宫内膜情况比较

A组(n=63)、B组(n=61)、C组(n=63)部分患者于移植日采用Voluson-E8彩色多普勒超声诊断仪测量子宫内膜情况。3组间子宫内膜厚度及RI比较均无统计学差异(P>0.05);而组间PI及子宫内膜蠕动频率存在统计学差异(P<0.05),其中C组患者PI及子宫内膜蠕动波频率显著低于A、B两组(P<0.05)(表4)。

表4 不同HF水平组移植日子宫内膜情况比较(-±s)

四、患者助孕结局比较

3组间正常受精率、胚胎种植率存在统计学差异(P<0.05),其中C组正常受精率显著高于A、B两组,胚胎种植率显著高于A组(P<0.05);3组间获卵数、优质胚胎率、囊胚形成率及临床妊娠率方面比较虽无统计学差异(P>0.05),但整体趋势为C组趋高(表5)。

表5 不同HF水平组助孕结局比较[(-±s),%]

五、HF水平与焦虑、结局指标的相关性分析

Spearman相关性分析显示,HF水平与SAS评分、蠕动波频率呈负相关(P<0.01),与胚胎种植率呈正相关(P<0.05)(表6)。

表6 HF水平与焦虑、结局指标的相关性分析

讨 论

IVF-ET为不孕症夫妇解决了抱婴问题,心理压力对辅助生殖结局的影响近年来引起了研究者的关注。研究报道,不孕症患者较正常人群具有较高的心理压力,其SAS、SDS得分较高,较一般人更易于出现焦虑、抑郁症状[14]。作为反映人体精神状态的自主神经系统与HPA轴密切相关。目前,自主神经系统,尤其是副交感神经系统与IVF周期中胚胎质量和子宫内膜容受性的关系目前尚未见报道。

自主神经系统和HPA轴都是稳态反应的主要组成部分,它们通过调节许多生理过程,如代谢、免疫和自主神经系统,来介导应激物的影响,应激反应使得机体在生理上适应应激源以维持体内平衡[15]。在自主神经系统方面,现有的生理心理学理论均对副交感神经系统有高度的关注。大量研究报道,副交感神经系统越活跃,个体的情绪调节能力、认知表现、能量储存及社会功能越好[16-17]。当个体持续处于应激状态时,较活跃的副交感神经系统通过抑制交感神经系统,作用于多种组织,调动各种策略调节情绪,缓和应激行为,促进情绪稳定。本研究发现,高HF水平组患者的SAS评分显著低于A组(P<0.05),SDS评分虽无统计学差异(P>0.05),但较其他两组也更低,这与前述研究结论一致。

心理应激通过HPA轴和交感肾上腺系统来抑制生殖系统[18]。压力信号传递到下丘脑,激活交感肾上腺系统,若压力持续时间较长,交感肾上腺系统处于可持续活跃状态,交感神经启动,生理应激反应开始,交感神经系统释放儿茶酚胺肾上腺素和去甲肾上腺素,随后HPA轴也被激活,HPA 轴功能亢进通过内分泌、旁分泌、神经递质等多个水平抑制下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴功能,干扰卵泡内生殖激素释放的时间进程,进而从各个方面影响女性生殖功能[19-20]。压力状态下,神经内分泌和免疫系统之间通过各类神经递质、激素和免疫因子相互调控,促使机体内血清皮质醇和儿茶酚胺的增高进而引起机体免疫异常,影响卵泡发育和胚胎质量。本研究显示,高HF水平组的受精率显著升高(P<0.05),优质胚胎率、囊胚形成率与其他两组比较无显著统计学差异(P>0.05),但有增高的趋势,说明副交感神经活动增加,心率降低,个体身心和谐,达到内稳态。内稳态使得机体“战斗或逃跑”的状态更加缓和,促进体内各项系统和谐有序进行。持续的内稳态有助于卵子质量的提高。

人类子宫受到丰富的神经支配和修饰,并赋予其不同的感觉、副交感、交感和肽能神经纤维[21]。自主神经系统的肾上腺素能和胆碱能效应与子宫功能关系最密切,对大鼠的研究显示,子宫血流和收缩受到副交感神经和交感神经的调节[22],只是方式不同。血液流动是相互调节的,副交感血管舒张剂主要通过毒蕈碱受体的激活产生作用;交感血管收缩剂通过激活α-肾上腺素受体产生作用[23]。同时,Sato等[22]对大鼠的研究中,盆腔神经刺激诱发的血管舒张反应被神经节阻断剂(六甲铵)完全阻断,提示盆腔神经的血管舒张纤维为副交感节前纤维,因此在一定程度上,副交感神经的活跃,可刺激毒蕈碱受体,丰富子宫内膜血流。本研究发现,高HF水平组在子宫内膜搏动指数PI及子宫内膜蠕动波频率方面均显著低于较低HF水平的其他两组(P<0.05),形成良好的子宫环境,促进胚胎着床。本研究中高HF水平组的种植率显著高于A组(P<0.05),与B组虽无统计学差异(P>0.05),但存在升高趋势。Spearman相关分析结果表明,HF水平与子宫内膜蠕动波呈负相关(P<0.01),与胚胎种植率呈正相关(P<0.05)。不同HF水平3组间临床妊娠率没有统计学差异,但高HF水平组有增高趋势。我们的结果提示,活跃的副交感神经系统可以提高不孕症患者的情绪调节能力,缓解其心理压力,促进能量恢复,促使心理生理各项系统的和谐运转,对于生殖也具有积极的促进作用。较高的HF水平可能预示着较好的子宫内膜容受性,对胚胎的种植成功具有一定的促进意义。

综上所述,HRV中的HF可能反映了机体对心理压力应激具有较好的调整能力;较高水平的HF可能预示着较好的子宫内膜容受性;对实施IVF-ET的患者进行HRV检测是非常有必要的,且根据患者HRV的结果,进行必要的干预,也为接下来的研究提供了方向和思路。