沙利度胺联合英夫利西治疗难治性炎症性肠病效果及对胰岛素样生长因子-1、转化生长因子-β1的影响

孟利军, 郭晓鹤, 董戴源, 杨 艳, 薛耀峰, 周保林, 秦咏梅

(新乡医学院第一附属医院 消化内科, 河南 新乡, 453100)

炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC), 其具有病因复杂、病程长、复发率高等特点,难治性IBD指激素依赖性或激素治疗无效的患者[1-2]。抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)单克隆抗体英夫利西(IFX)是难治性IBD患者常用的转换治疗方案,可有效抑制免疫反应和炎症过程,但仍有部分CD患者对IFX治疗无应答[3]。沙利度胺属谷氨酸衍生物,具有抑制血管生成、抗炎、免疫调节等作用,近年来逐渐被用于IBD治疗[4]。研究[5]报道, 25%～80% 的IBD患者伴有不同程度的营养不良症状,影响治疗及预后。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、转化生长因子-β1(TGF-β1)与肠上皮细胞屏障功能及肠黏膜免疫平衡功能密切相关,并参与IBD的发生发展[6]。目前,关于沙利度胺治疗IBD的研究多集中于疗效、临床表现等方面,其对营养状态指标及血清IGF-1、TGF-β1水平影响的研究较少,故本研究对此展开分析,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年7月—2019年8月本院120例难治性IBD患者,采用随机数字表法分为对照组和实验组,每组60例。2组性别、年龄、体质量指数(BMI)、病程、疾病类型、病情程度、活动性比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究经本院医学伦理委员会审批同意。

表1 2组一般资料比较

纳入标准: ① 符合英国胃肠病学会(BSG)共识指南[7]中相关诊断标准,并经临床症状、X线片、CT等检查确诊者; ② 年龄≥18岁者; ③ 对标准剂量激素反应差,或减药过程中出现症状反跳,或长期依赖激素且出现不良反应者; ④ 患者及家属知情并签署知情承诺书者。排除标准: ① 有消化道穿孔、中毒性巨结肠、梗阻等严重并发症者; ② 妊娠期及哺乳期妇女; ③ 合并肝、肾、心脑血管、神经系统、血液系统等严重原发性疾病者; ④ 严重感染者; ⑤ 1个月内使用过激素或免疫抑制剂者; ⑥ 对本研究所涉及的药物过敏者; ⑦ 患有感染性肠炎、肠结核、放射性肠炎、白塞病等疾病者。

1.2 方法

2组均给予美沙拉嗪(葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司,国药准字H19980148)治疗, 1 g/次,口服, 4次/d。对照组给予IFX(Janssen Biologics B.V., S20171001), 第0、2、6周分别静脉注射5 mg/kg。实验组于对照组基础上加用沙利度胺(常州制药厂有限公司,国药准字H32026129), 50 mg/次,口服, 2次/d。2组均连续治疗2个月。

检测方法: 抽取清晨空腹患者静脉血5 mL, 离心(半径8 cm, 3 500 转/min, 9 min), 取血清, IGF-1以化学发光法检测(北京正天瑞德生物公司试剂盒), TGF-β1以酶联免疫吸附法(ELISA)测定(武汉博士德生物工程有限公司)。营养状态指标[白蛋白(ALB)、转铁蛋白(Tf)]采用日本Olympus公司全自动生化分析仪测定。

1.3 观察指标

① 疗效。② 治疗前及治疗1、2个月后克罗恩病活动指数(CDAI)、胶囊内镜评分指数(Lewis评分)。CDAI: 按一般情况(0～4分)、腹块(0～4分)、腹泻(稀便每日1次计1分)、腹痛(0～4分)、伴随疾病(虹膜炎、关节痛、坏疽性脓皮病、新瘘管、阿弗他溃疡、结节性红斑、脓肿、裂沟等,每种症状计1分)5个方面计分, <5分为缓解期, 5～8分为中度活动期, >8分为重度活动期。Lewis评分: 根据胶囊内镜在小肠内停留的时间,将小肠平分为3段区域,分别记录绒毛水肿及溃疡病变数目、分布、长度,3段病变数目×病变长度×病变分布得分最大值与全肠段肠腔狭窄病变数目×病变长度×病变分布分值相加,即为最后评分。Lewis评分≤135分为正常或无临床意义的小肠黏膜炎性反应; Lewis评分>135～<790分为轻度黏膜炎性反应; Lewis评分≥790分为中重度黏膜炎性反应。③ 治疗前及治疗后1、2个月血清IGF-1、TGF-β1水平。④ 治疗前及治疗1、2个月后营养状态指标(ALB、Tf)。⑤ 肠道菌群紊乱率改善情况。粪便细菌总数与比例轻度改变,革兰阴性杆菌多有增加,梭菌、酵母样菌轻度增加,革兰阳性杆菌降低,革兰阳性球菌增加或正常为I度; 粪便细菌总数与比例显著改变,革兰阴性杆菌增加≥90%, 梭菌、酵母样菌显著增加,革兰阳性杆菌显著减少,革兰阳性球菌增多,球菌与杆菌比例倒置(正常值约25/75)为Ⅱ度; 粪便细菌总数显著减少,原有某种少数菌成为绝对优势菌,原来菌群大部分被抑制,只有1种细菌或真菌占绝对优势为Ⅲ度。⑥不良反应(口鼻黏膜干燥、咽喉部不适、恶心呕吐)。参照常见不良反应评价(CTCAE)标准分级:轻度,症状轻微,无需对症治疗为1级; 中度,需对症治疗为2级; 重度,需对症治疗,延长住院时间但不危及生命为3级; 危及生命,需紧急抢救为4级; 因不良反应死亡为5级。

疗效标准: 症状完全消失,肠镜检查显示肠黏膜基本正常,血管纹理恢复为完全缓解; 症状缓解,肠镜检查显示炎症较轻,血管纹理欠清晰、形态不规整为部分缓解; 症状或肠镜检查与治疗前相比无改善或加重为无缓解。将完全缓解、部分缓解计入总有效。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 2组疗效

实验组治疗总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 2组疗效比较[n(%)]

2.2 2组CDAI评分、Lewis评分

治疗前, 2组CDAI、Lewis评分比较,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗1、2个月后,实验组CDAI、Lewis评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05), 见表3。

表3 2组CDAI评分、Lewis评分比较 分

2.3 2组血清IGF-1、TGF-β1水平

治疗前, 2组血清IGF-1、TGF-β1水平比较,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗1、2个月后,实验组血清IGF-1、TGF-β1水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05), 见表4。

表4 2组血清IGF-1、TGF-β1水平比较 ng/mL

2.4 2组营养状态指标

治疗前, 2组营养状态指标比较,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗1、2个月后,实验组实验组ALB、Tf水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05), 见表5。

表5 2组营养状态指标比较 g/L

2.5 2组肠道菌群紊乱率

实验组肠道菌群紊乱率改善情况优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05), 见表6。

表6 2组肠道菌群紊乱率比较[n(%)]

2.6 2组不良反应

2组口鼻黏膜干燥、咽喉部不适、恶心呕吐等不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05), 见表7。

表7 2组不良反应比较[n(%)]

3 讨 论

难治性IBD是消化科的一大诊治难题,如何进行有效的转换治疗,是临床亟待解决的问题。生物制剂被认为是此类患者有效的补救措施。IFX是鼠-人嵌合体TNF的单克隆IgG1抗体,可快速、有效中和TNF-α, 并高亲和力地结合T细胞与巨噬细胞表面表达的TNF-α, 通过补体依赖性细胞毒作用及抗体依赖性细胞毒作用机制发挥药理作用。IFX可降低黏膜组织Th17细胞浸润、诱导T细胞与单核-巨噬细胞凋亡、抑制免疫反应和炎症过程、修复肠黏膜屏障功能[8]。《抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识(2017)》[9]指出,抗TNF-α单克隆抗体可用于治疗对免疫抑制剂无效的IBD患者,但研究[10]发现,仍有部分CD患者对IFX治疗无应答,考虑与IFX抗体产生影响了IFX血药浓度有关。此外,长期随诊[11]显示, 3年结肠切除率仍高达50%,且长期应用存在潜在耐药、继发感染、癌变等风险。

TNF-α具有重要生理功能,可趋化循环炎性细胞,诱发组织炎性反应,激活凝血级联反应,并开始形成肉芽肿,在IBD发生过程中发挥着关键作用[12]。近年来,随着TNF-α在IBD发病中所起作用研究的深入,及抗TNF-α单克隆抗体治疗取得较好的疗效, TNF-α靶向治疗成为难治性IBD治疗的新思路。沙利度胺可抑制单核细胞合成与释放TNF-α, 并加速TNF-α的mRNA降解,抑制TNF-α合成,同时,具有维持Thl/Th2平衡、调节细胞黏附和迁移、减轻肠道黏膜损伤等作用机制,在IBD治疗中的应用越来越广泛[13]。李梦伶[14]对21例接受沙利度胺治疗的CD患者分析发现,沙利度胺可诱导、维持CD临床缓解及促进黏膜愈合,且药物不良反应多可自行缓解,多数患者可耐受,安全性尚可。舒慧君等[15]研究表明,沙利度胺可用于诱导和维持难治性UC临床缓解与黏膜愈合。本研究发现,沙利度胺联合IFX治疗难治性IBD患者,可缓解临床表现,抑制炎症活动,效果显著,且安全性高,与上述研究一致。

营养不良是IBD患者最常见的全身性并发症之一,主要是由于: ① 肠黏膜损伤,其表面营养物质丢失程度增加; ② 进食可能诱发腹泻、腹痛、出血、肠梗阻等症状,导致患者对进食恐惧,影响营养摄入; ③ 免疫功能下降、机体代谢异常,能量消耗增加[16-17]。研究[18]证实,肠道菌群参与肠道黏膜免疫反应,肠道菌群失调是诱发IBD的主要危险因素之一。本研究发现,治疗1、2个月后实验组ALB、Tf水平高于对照组,肠道菌群紊乱率改善情况优于对照组(P<0.05), 提示沙利度胺联合IFX可改善难治性IBD患者营养状态与肠道菌群紊乱。分析原因,沙利度胺、IFX均可维持Thl/Th2平衡,抑制免疫反应和炎症过程,减轻肠道黏膜损伤,修复肠黏膜屏障功能,进而改善营养状态与肠道菌群紊乱,且联合应用协同增效。

本研究还发现,实验组治疗1、2个月后血清IGF-1、TGF-β1水平高于对照组(P<0.05)。内皮细胞作为肠黏膜非免疫细胞的一员,与肠黏膜免疫细胞相互作用,共同调节肠黏膜结构与功能稳定及免疫平衡。IBD发生发展过程中,血管内皮受局部高炎症因子及生长因子的影响,其屏障功能及调节肠黏膜免疫平衡功能发生变化,共同导致肠黏膜组织损伤[19]。IGF-1主要由黏膜固有层间质细胞分泌,可与表皮生长因子协同刺激上皮细胞的增殖。动物实验[20]证实,IGF-1可降低小鼠肠屏障通透性,增强肠上皮细胞屏障功能。TGF-β是重要生长因子家族,其中TGF-β1所占比例>90%, 一方面通过调节免疫,减弱肠黏膜炎症反应,抑制IBD发生发展,另一方面,刺激血管生成,通过非依赖性途径阻断自身抗体,促进上皮损伤后修复及组织修复[21]。王瑰娜等[22]研究显示,IBD发生时,外周血及结肠组织中TGF-β1表达下降,而平衡TGF-β1表达可减轻肠道炎症反应。上述结果表明,沙利度胺联合IFX可调节血清IGF-1、TGF-β1水平,考虑与二者协同调节肠黏膜功能及免疫平衡有关。但本研究未探讨血清IGF-1、TGF-β1表达是否存在相关性及通过哪种通路形成反馈调节关系,有待进一步论证。

综上可知,沙利度胺联合IFX治疗难治性IBD患者,可调节血清IGF-1、TGF-β1水平,缓解临床表现,抑制炎症活动,改善营养状态与肠道菌群紊乱,效果显著,且安全性高。