磁共振T2-mapping评估Graves眼病活动性的价值

王璐，樊瑶，龙健，张明巧，刘纯

重庆医科大学附属第一医院内分泌科，重庆 400016

Graves 眼病(graves ophthalmopathy，GO)是一种与甲状腺疾病相关的以眼眶组织炎症、扩张肿胀、脂肪浸润和纤维化为特征的自身免疫性眼眶疾病[1‐2]。其治疗方案的选择主要根据其活动性及严重度[3]。目前广泛使用的GO 活动性评估标准是根据Mourits等[4]提出的临床活动性(CAS)评分分为活动性(CAS≥3分)与非活动性(CAS＜3分)。但CAS评分具有主观性，且CAS 评分系统可能不太适用于面部轮廓不明显的亚洲人群[5]。此外，当前的CAS 评分系统主要基于眼眶的前部可见部分，而忽略了眼外肌等深层结构。眼外肌是GO 免疫攻击的主要靶器官之一，因而可通过影像学检查手段早期监测眼外肌的变化情况[6]。本研究通过磁共振T2‐mapping序列测量眼外肌T2弛豫时间(T2relaxation time，T2RT)，并分析T2RT 与GO 活动性的关系，旨在协助评估GO 的活动性以指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2019 年7 月－2021 年1 月于重庆医科大学附属第一医院内分泌科就诊的64 例GO患者，使用计算机对其进行简单随机分组，将其中49 例作为观察研究对象，另15 例用于诊断试验评价。同期招募的31 例健康志愿者作为正常对照组。本研究获重庆医科大学附属第一医院伦理委员会审批通过(2020‐610)。

1.1.1 纳入标准 GO组纳入标准：(1)按照Bartly诊断标准[7]明确诊断为Graves 眼病；(2)年龄＞18 岁；(3)自愿参加本研究。正常对照组纳入标准：(1)年龄＞18 岁的健康志愿者；(2)甲状腺功能及甲状腺自身抗体正常；(3)眼科检查显示视力、眼压、突眼度等正常。

1.1.2 排除标准 GO 组排除标准：(1)接受过皮质激素冲击治疗、放疗或眼眶手术的；(2)患有其他自身免疫性疾病。正常对照组排除标准：不能配合或不愿参加本研究。

1.1.3 分组情况 GO 患者活动性分组标准：根据2016年EUGOGO指南推荐CAS评分标准评估疾病活动性[8]，CAS 评分包括自发性眼球后疼痛、眼球运动时疼痛、眼睑红斑、眼睑水肿、结膜充血、结膜水肿、泪阜肿胀。出现1项得1分，得分≥3分者为活动组，得分＜3分者为非活动组。将研究对象按照有无GO 及GO 活动性分为活动组(n=24，48 只眼)、非活动组(n=25，50 只眼)、正常对照组(n=31，62只眼)。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 收集所有研究对象性别、年龄、身高、体重、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、促 甲 状 腺 激 素(thyroid stimulating hormone，TSH)、促甲状腺激素受体抗体(thyrotropin receptor antibody，TRAb)。

1.2.2 甲状腺功能及抗体检测 检测仪器及试剂：Roche cobas 6000 测定仪及其配套试剂。检测方法：化学免疫发光法测定甲状腺功能指标(FT3、FT4、TSH)；电化学发光法测定自身抗体(TRAb)。参考值范围：FT3为2.01～4.82 pg/ml，FT4为0.59～1.25 ng/dl，TSH为0.56～5.91 µU/ml，TRAb为0.3～1.8 U/L。

1.2.3 MRI 检查 扫描仪器：3.0T 磁共振成像系统(Skyra，Siemens，德国)。线圈：20 通道头颈联合线圈。冠状位T2‐mapping 扫描参数如下：重复时间(TR)1500 ms，回 波 时 间(TE) 11 ms，扫 描 层 厚2.5 mm，层 间 距0.25 mm，视 场 角(FOV) 180 mm×180 mm，扫描矩阵180×180。采集完图像后，由影像科医师将数据传输至重庆医科大学附属第一医院PACS系统及西门子后处理工作站。

1.2.4 T2RT测量及数据处理 采用西门子后处理工作站分析T2‐mapping 伪彩图并进行测量，以单侧眼为测量单位，测量冠状位上眼球后第1－5 层面的T2RT。眼外肌T2RT测量方法：沿眼外肌外缘勾画感兴趣区域(ROI)，后处理工作站会自动得出所勾画区域的T2RT(图1)。按照此方法，上直肌、下直肌、内直肌、外直肌4块眼外肌可分别得到眼球后5个层面的T2RT，每块眼外肌分别取眼球后5个层面T2RT的最大值来代表该眼外肌的T2RT，最后取4 块眼外肌T2RT 中的最大值代表这只眼整个眼外肌的T2RT。

1.2.5 指标分析 比较活动组、非活动组与正常对照组3 组间上直肌、下直肌、内直肌、外直肌及眼外肌最大T2RT的差异；采用ROC曲线得出上述5个指标诊断GO 活动性的切点值；再利用另外的15 例GO患者进行诊断试验的统计评价，选出诊断效能较高的指标并确定其判断GO活动性的切点值。

1.3 统计学处理 采用SAS 9.1 软件进行统计分析。计量资料行正态性检验和方差齐性检验，对于符合正态分布及方差齐的以x±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD‐t检验；对于不符合正态分布及方差不齐的以M(Q1，Q3)表示，多组间比较采用秩和检验(Kruskal‐WallisH检验)。计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线计算出5 个指标对GO 活动性评估的诊断切点值；诊断试验的统计评价采用Kappa 一致性检验，并计算这5 个指标诊断GO 活动性的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组基本信息及临床资料比较 活动组、非活动组及正常对照组3组间性别、身高、体重、FT4差异无统计学意义(P＞0.05)；活动组年龄大于非活动组及正常对照组(P＜0.05)。活动组与非活动组FT3、TSH、TRAb 均明显高于正常对照组(P＜0.05)，而在活动组与非活动组组间差异无统计学意义(P＞0.05)(表1)。

表1 研究对象基本信息的比较(x±s)Tab.1 Comparison of the basic information of the subjects (x±s)

2.2 各组间眼外肌T2RT 的比较 活动组上直肌、下直肌、内直肌、外直肌及眼外肌最大T2RT均明显高于非活动组及正常对照组(P＜0.01)；除外直肌T2RT 外，非活动组其余4 个指标与正常对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)(表2)。

表2 各组眼外肌T2RT的比较(ms， x±s)Tab.2 Comparison of T2RT of extraocular muscles among each group (ms, x±s)

2.3 GO活动性的ROC曲线分析及其诊断阈值 ROC曲线分析结果显示，上直肌、下直肌、内直肌、外直肌及眼外肌最大T2RT 对诊断GO 活动性的效能参数见表3。其中，曲线下面积(AUC)、约登指数较高的指标为上直肌、下直肌及眼外肌最大T2RT。15例GO患者的诊断试验评价结果见表4。综合评估敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值较高的为下直肌及眼外肌最大T2RT，判断GO 活动性的敏感度分别为91.7%、93.8%，特异度均为80%，且Kappa 值均＞0.6。因此，对GO活动性诊断效能较高的指标为下直肌及眼外肌最大T2RT，其诊断截断值分别为97.045 ms、101.385 ms。

表3 GO活动性的ROC曲线分析参数Tab.3 ROC analysis parameters for GO activity

表4 15例GO患者诊断试验评价的统计指标Tab.4 Statistical index of diagnostic test evaluation of 15 GO patients

3 讨 论

CAS 评分作为国际上公认的GO 活动性评估标准，具有费用低、无创、简单等不可替代的优越性；但由于其受主观因素影响较大，缺乏精确的眼眶量化指标，因而不能客观反映眼球后组织的确切受累情况[9]。磁共振T2‐mapping 是测量组织T2RT 的一种磁共振定量技术，可反映组织含水量，当GO 病变处于炎性水肿期时，眼外肌的病理改变主要为炎性水肿，眼外肌水肿程度与其活动性呈正相关[10]，而眼外肌组织含水量增多，T2RT也随之增大[11]。既往研究表明，眼外肌T2RT 与GO 活动性呈正相关[11]，一些研究还提出眼外肌T2RT 判断GO 处于活动期的最佳临界值[11‐12]，但是，目前国内外对其诊断截断值尚未形成统一标准。

炎性水肿、脂肪浸润和纤维化是GO 患者眼外肌的主要病理改变[7]，但在细胞和分子水平上的异质性表达，可能会导致不同眼外肌产生不同步和不均匀的病变，即使是同一眼外肌，不同节段、不同部位的炎症病变程度也有可能不同。此外，T2RT通常是从单一切片上的人工跟踪ROI 获得的，而不是从整体肌肉获得的，因而无法反映整条肌肉的病变情况。既往研究大多数测量T2RT是在冠状位眼外肌横截面积最大层面进行的[11,13‐15]，部分研究采用“热点法”测量眼外肌T2RT[12,16]，即肉眼观察信号强度最高的部位，人工勾画出ROI 继而得出T2RT，因此，这些研究的测量方法存在采样误差和主观偏差，具有一定的局限性，难以准确反映肌肉炎症病变程度。在冠状位图像上，眼外肌通常在眼球后第1－5层面显示清晰，且眼外肌病变主要累及肌腹，这5个层面刚好囊括以肌腹为中心的中段部位，因此，为了更全面地了解眼外肌炎症病变最严重的情况，本研究选择测量眼外肌眼球后的这5个层面T2RT进行分析。考虑到不同GO 患者发生病变的眼外肌可能不同，本研究再次在4块眼外肌T2RT中取其最大值来代表此患眼的炎症病变程度，并进行相应分析。

本研究发现，活动组所有眼外肌的T2RT均明显高于非活动组及正常对照组，提示眼外肌T2RT 对GO 的活动性评估有一定意义。ROC 曲线分析结果显示，对GO 活动性诊断效能较高的指标为下直肌T2RT、眼外肌最大T2RT，其诊断截断值分别为97.045 ms、101.385 ms；敏感度分别为91.7%、93.8%；特异度均为80%。提示GO 患者下直肌T2RT＞97.045 ms，或者任一眼外肌T2RT＞101.385 ms 时，可判定GO 处于活动期。利用15 例患者的数据进行诊断试验验证发现，下直肌及眼外肌最大T2RT诊断效能较高，提示下直肌对于GO 活动性的诊断效能是4 块眼外肌中最好的，且4 块眼外肌T2RT 中的最大值同样具有较高的诊断效能，与既往研究得出的结论一致：GO最常受累的是下直肌，且受累最早、最严重，其次为上直肌、内直肌，而外直肌受累较少[17‐19]。虽然GO患者的下直肌最常受累，但其他眼外肌也可能受累，因而本研究发现眼外肌最大T2RT与下直肌T2RT的诊断效能相当。为了避免漏诊，应测量所有眼外肌的T2RT，取其最大值进行诊断。但是，在测量T2RT的过程中发现，下直肌在磁共振图像上显示最清楚，而其他三块眼外肌在某些层面显示不清，导致测量困难。因此，在临床工作中，应尽量测量所有眼外肌显示清楚的层面的T2RT，选择其最大值进行诊断，这样才能更加准确地代表此患眼炎症病变的最严重程度。但是，在其他眼外肌显示不清的情况下可选择下直肌作为首选测量对象，且应测量下直肌显示清楚的所有层面的T2RT再选择其最大值，其中须包括肌腹中段部位(眼球后第3层面)[16]。总之，应尽量测量所有眼外肌的T2RT；在部分眼外肌显示不清的情况下，首选测量下直肌T2RT进行诊断，且应测量肌肉显示清楚的所有层面的T2RT，以避免漏诊。

综上所述，磁共振T2‐mapping在GO的活动性评估方面具有良好的价值。为避免漏诊，应尽量测量所有眼外肌的T2RT再选择其最大值进行诊断，其中下直肌对于GO 活动性的评估优于其他3 块眼外肌，且在T2‐mapping 图像上显示最清楚，因此，在其他眼外肌显示不清的情况下，可首选下直肌进行测量。本研究尚存在一些不足之处：(1)样本量较小，仍需要大样本研究对本研究结果进行验证；(2)人为测量眼外肌T2RT可能存在误差。因此，未来可联合功能磁共振来进一步提高GO的诊断效能及准确度。