基于Web of Science的癌症相关认知功能障碍研究热点及可视化分析

李倩倩,李洪丽,庄 丽,安 然

癌症相关认知功能障碍(cancer-related cognitive impairment,CRCI)主要指与癌症本身及治疗相关的认知功能障碍,包括记忆力、注意力、语言流畅性等的损害[1]。大量研究显示,认知功能障碍可以出现在癌症病程的各个阶段,尤其是化疗期间和化疗后,对病人生活质量产生极大的负面影响[1-2]。研究显示,高达70%的成年癌症病人报告有认知症状,在神经心理学测试中约30%出现CRCI[3]。高达75%的病人在接受化疗过程中可能出现认知功能下降,60%的病人辅助治疗后可能出现认知功能下降[4],而癌症长期幸存者自我报告的认知功能障碍更为严重[5]。近年来国内外学者逐渐重视对CRCI的研究,大量文献相继涌现,但目前对CRCI的概念、发病机制、评估手段、治疗方法等仍缺乏统一认识和规范,需要对该领域研究工作进行客观、系统的整理。CiteSpace是陈超美教授团队开发的一款信息可视化软件,通过对特定领域文献进行计量、绘制可视化知识图谱,从而探索学科领域发展及其研究热点、前沿和趋势[6]。因此,本研究以Web of Science核心合集数据库中的文献为数据基础,探究CRCI领域研究现状、热点及前沿,旨在为国内学者开展相关研究和临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索方法

采用主题词加自由词相结合的检索方式,以“cancer related cognitive dysfunction”“cancer related cognitive impairment”“chemotherapy-related cognitive impairment”“radiotherapy-related cognitive disorders”等为检索词,检索Web of Science核心合集数据库,检索时间为建库至2022年12月31日,检索得到3 145篇文献,经筛选后纳入2 093篇文献。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准:与CRCI相关的公开发表的期刊文献,包括在线出版文献,语言不限。排除标准:1)会议论文、学位论文、信件及评论、专题报道、征稿通知及不相关文献;2)信息不完整、无法获取全文的文献。

1.3 数据分析

选取CiteSpace 6.1.R6和VOSviewer 1.6.16两款可视化分析工具,对纳入文献进行关键词、突现词、作者、国家和机构合作网络图分析,网络图由节点和连线组成,其中节点代表作者、机构、国家、关键词等被分析的元素,节点的大小反映元素出现的频次,节点和线条的不同颜色代表不同的聚类。

2 结果

2.1 发文量分析

为了解CRCI领域相关研究的发展趋势,对发文量进行可视化分析。由图1可知,1999—2006年属于起步阶段,发文量较少且不稳定;2007—2014 年呈现波动式增长,但发文量始终未突破100篇;自2015年开始,相关研究稳步增长,并于2022 年达到最高值(286篇),提示该领域的研究得到快速发展,处于快速上升阶段。

图1 1999—2022年癌症相关认知功能障碍年度发文量趋势图

2.2 国家或地区发文量分析

共有81个国家或地区参与到CRCI研究中,其中美国中心性最强,发文量为902篇,占总发文量的43.10%,在发文量、总被引频次等方面明显超过其他国家,位居第一。其次是中国、荷兰、加拿大、澳大利亚等。见表1。

表1 1999—2022年癌症相关认知功能障碍领域发文量前10位国家分析

2.3 机构发文量分析

共有1 421个机构参与到CRCI研究中,其中发文量排名前10位机构如表2所示。美国的加州大学系统以发文量115篇位居第一,其次是美国的得克萨斯大学系统(105篇,5.02%)和哈佛大学(88篇,4.20%)。

表2 1999—2022年癌症相关认知功能障碍领域发文量前10位机构分析

2.4 期刊发文量分析

CRCI领域文献期刊分布相对分散。检索所得文献分布于847种期刊。统计发文量排名前10位期刊如表3所示,在这10种期刊中,Q1区和Q2区各有4种,影响因子分布在3.359~50.739,其中以Journal of Clinical Oncology的影响因子最高。

表3 1999—2022年癌症相关认知功能障碍领域发文量前10位期刊发文分析

2.5 关键词分析

2.5.1 关键词基础性研究热点分析

关键词反映了论文的主题和主要内容,对关键词进行分析有助于把握研究热点。关键词共现知识图谱见图2,其中化疗、生活质量、幸存者、受损、女性、辅助化疗、认知障碍、疲乏、认知能力等是高频关键词,从中可知CRCI领域的研究热点主要围绕化疗病人、辅助化疗病人、乳腺癌病人等群体,主要研究内容:1)CRCI对癌症病人生活质量与认知能力的影响,主要关键词包括乳腺癌、生活质量、认知障碍、损伤、幸存者、认知功能、辅助性化疗、阿尔茨海默病、轻度认知障碍;2)CRCI的发生机制,主要关键词包括氧化应激、大脑、机制、记忆、中枢神经系统、功能失调、表达、白质;3)CRCI与疲乏及抑郁等癌症相关不适症状的关系研究,主要关键词包括抑郁症、管理、影响、疲劳、症状、焦虑。

图2 1999—2022年癌症相关认知功能障碍领域关键词共现分析

2.5.2 关键词阶段性前沿研究分析

突现词是指在短时间使用频次突然增加的术语,根据突现词的变化可判断研究领域的前沿与趋势,利用CiteSpace软件的关键词突发性探测功能,共得到27个突现词,见图3。

图3 1999—2022年癌症相关认知功能障碍领域关键词突现分析

图中突现关键词的起止时间由突出于背景的红色线条表示,Begin代表开始时间,End表示结束时间,Strength表示突现强度。可以看出,突现强度最高的是“认知功能(cognitive function)”,突现时间持续最长(15年)的是“癌症病人(cancer patient)”和“中枢神经系统(central nervous system)”。按照时间顺序可将癌症病人CRCI 的发展趋势归纳为3 个阶段:1999—2011年主要关注癌症的治疗方式及认知功能,在治疗方式上主要以化疗为主,包括辅助化疗、大剂量化疗、系统化疗,其他治疗方式还有骨髓移植,研究内容上关注治疗方式对中枢神经系统及认知功能的影响,主要关键词有认知失调、认知功能、轻度认知失调及阿尔茨海默症;2011—2017年主要关注癌症的内在机制、影响因素及评估方式,研究方法上不仅包括危险因素的识别与预测,还包括长期纵向评估及随机对照试验,主要关键词有白质、工作记忆、长期评估、乳腺癌幸存者、危险、随机对照试验、预测因子、机制;2018—2022年CRCI的发生机制仍然备受关注,此外CRCI病人的主诉及CRCI的影响也受到持续关注。

3 讨论

3.1 研究现状

根据年度发文量可知,1999—2022年CRCI领域发文量总体呈上升趋势,提示CRCI领域研究的关注度不断增高。根据文献增长四阶段理论(萌芽阶段、学科大发展阶段、学科日益成熟阶段、学科日益减少阶段)划分可见[7],国际上癌症病人CRCI相关研究仍处于学科大发展阶段。从年度发文量来看,1999—2014年处于萌芽阶段,发文量较少且不稳定,2015年至今整体呈现稳步增长趋势,并在2022年达到高峰,预计今后将保持继续增长趋势。国家/地区发文量分析可以看出,以美国、荷兰、加拿大为主的欧美发达国家及中国在本领域研究成果较多,学术影响力较强,国际合作度较高,其中美国在此领域发文量为902篇,占比高达43.10%。中国发文量虽仅次于美国,但篇均被引次数远低于其他主要国家,显示我国CRCI研究已取得初步成果,但国际影响力与国际领先水平还有较大差距。与该研究领域的重要国家相对应,高产学术机构主要来自美国、荷兰和加拿大,其中美国的加州大学系统发文量最多,此外还有得克萨斯大学系统和哈佛大学,学术成果的产出较为稳定和成熟。从期刊的影响因子及JCR 分区上看,本领域的发文期刊整体质量较高,说明CRCI受到国际学者的重视。发文量最高的期刊是Supportive Care in Cancer,其次是Psycho Oncology和Cancer,关注高发文量期刊有助于及时捕捉研究动态,并可为投稿提供参考。

3.2 研究热点分析

通过对1999—2022年CRCI领域文献关键词进行聚类和突现分析可以客观反映该学科领域国际研究的热点及前沿。本研究中研究热点主要是CRCI病人认知功能与生活质量的研究、CRCI的发生机制及CRCI与疲乏、抑郁等症状负担的关系研究。

癌症病人存在的认知功能障碍常影响日常生活及工作,导致病人睡眠质量下降,焦虑、抑郁等情绪多发[8],严重影响其生活质量[5]。一项大型在线问卷调查显示,75%的病人报告存在认知功能障碍,且认知功能障碍与睡眠困难有关[9]。研究显示,63.91%的癌症病人报告有认知功能障碍,长期幸存者中认知功能障碍的发生率及严重程度更高[5]。如何改善病人的认知功能,提升病人的生活质量是国际上关注的热点。研究显示,综合干预、认知行为疗法、体育锻炼、心理咨询、大脑锻炼及药物治疗是目前主要的管理措施[10]。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南建议医务人员在临床工作中可以向病人讲授增强认知的策略、为病人提供有关日常使用的放松或压力管理信息[11]。

探讨CRCI的发生机制有助于为CRCI管理提供指导。目前,CRCI的发生机制主要围绕癌症自身生物学效应与抗肿瘤治疗相关机制展开[12]。癌症自身生物学效应与免疫炎症反应、肿瘤源性细胞外囊泡及血-脑屏障功能紊乱有关。癌症自身及其微环境可由于局部氧化应激反应或环境刺激产生炎性因子,通过多种途径诱导脑实质氧化应激反应,进一步诱导细胞凋亡,导致神经元功能紊乱,影响认知功能[13-14]。癌症化疗常见的不良反应如周围神经病变,会导致对神经前体细胞(神经发生)、小胶质细胞(神经炎症)、神经元(大脑网络改变的皮质功能障碍)和星形/寡头胶质细胞(白质束脱髓鞘)的负面影响,引起病人注意力、记忆力、学习和语言功能等认知损害,因此也有学者将其称为“化疗脑”或“化疗雾”[15]。其他治疗方式如放射治疗、靶向治疗、内分泌治疗等也会对病人的认知功能产生影响[12]。此外,遗传易感基因对CRCI的发生发展起着至关重要的作用[16]。CRCI涉及免疫炎症反应、遗传因素、宿主行为和社会心理状态等多因素相互作用、互为因果的复杂病理学机制过程,其发病机制仍需进一步开展临床研究和动物模型。

CRCI与疲乏及抑郁等症状负担的关系研究也是近年来的研究热点。CRCI的特征是认知功能下降,包括记忆、注意力、集中力和执行功能。Areklett等[17]对宫颈癌病人的调查显示,40.9%的病人自我报告有较明显的认知功能障碍,并且认知功能障碍与其他不良症状如抑郁、焦虑和疲劳密切相关。研究显示,抑郁、情绪困扰、疼痛、睡眠障碍、疲劳等均有可能影响病人的认知功能[18-19],管理负面情绪或可改善病人的认知能力。

3.3 研究前沿分析

3.3.1 CRCI的影响因素

CRCI受治疗因素、个体差异、心理状况及遗传等因素影响。研究显示,CRCI与治疗方式密切相关,接受化疗的病人认知功能明显下降[20],接受大剂量化疗的病人认知功能下降更为严重[21]。此外,病程也是CRCI的危险因素。有研究显示,在治疗前、治疗中和治疗后数月至数年内,CRCI的发生率分别约为40%、75%和60%[22],病程超过5年的病人CRCI的发生率高于病程少于5年的病人[5]。此外,有研究显示,贫血可能会增加腹腔镜手术病人术后认知障碍的发生率[23]。CRCI也受病人个体因素的影响,年龄是CRCI的危险因素,中青年病人CRCI的发生率低于中老年病人[24]。心理状况也是CRCI的影响因素,大量研究显示,抑郁、疲乏、失眠均是CRCI的危险因素[24-26],病人的孤独感与CRCI的严重程度呈正相关[27],创伤后应激也会影响CRCI的发生[23-24]。遗传因素也会影响CRCI[16],一项系统评价显示,DNA 修复基因、氧化应激基因、乳腺癌表型相关基因、G 蛋白β3亚单位编码基因(GNB3基因)与CRCI密切相关[26]。此外,载脂蛋白E基因(APOE)与氧化应激、炎症反应及血脑屏障密切相关,也是阿尔茨海默病重要的遗传易感基因,在CRCI的发生发展中同样发挥着重要作用[13]。脑源性神经营养因子(BDNF)和BDNF rs6265基因型信息有助于识别癌症长期幸存者中CRCI风险较高的病人[28]。

3.3.2 CRCI病人的评估方式

由于CRCI可能存在于癌症治疗的全过程,因此实时、动态评估病人的认知功能尤为重要。目前,评估CRCI主要有客观认知功能评估和主观认知功能评估两种方法。客观认知功能评估是通过神经心理学测验反映病人的认知功能水平,主观认知功能评估是通过自我报告反映病人自身的认知功能水平。神经心理学评估通常有助于用客观方法确定认知的各个领域的功能。霍普金斯言语学习测试-修订版(the Hopkins Verbal Learning Test-Revised,HVLT-R)、连线测试(Trail Making Test,TMT)和语言联想测试(the Benton Controlled Oral Word Association,COWA)、听觉词语记忆测试(the Rey Auditory Verbal Learning Test,AVLT)是测量癌症病人认知功能障碍的常用测量工具。除此之外,简化版精神状态检查(Mini-Mental State Examination,MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale,MOCA)、韦氏成人智力量表、修订的Rey-Osterrieth复杂图形测试、画钟测试等在临床上也较为常用[26]。然而,对于评估CRCI的具体工具还没有达成共识,因此需要一个通用、精确和有效的测量工具。

相比客观评估的认知功能,主观评估的认知功能较多依赖病人的主观感受,反映了病人在日常生活中的认知改变和对自身认知功能的满意度,且这些自我报告的情况与病人的生活和工作等密切相关[1]。癌症病人主观认知功能的评估包括问卷自评和访谈法两种形式,常用的问卷有癌症治疗功能评估-认知功能分量表(Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Function,FACT-Cog)、欧洲癌症病人生活质量问卷-认知功能分量表(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire,EORTC QLQ-30)、多元认知能力自评问卷(Multiple Ability Self-Report Questionnaire,MASQ)等。有研究显示,主观认知功能障碍与生物标志物水平[29]及脑影像学研究[30]的关系反映了主观认知功能评估的可靠性。为比较客观认知功能评估和主观认知功能评估的效果,Klaver等[31]调查发现,主观认知功能评估与工作能力和工作效果存在更强的关联。因此,医务人员应重视病人自我报告的CRCI,了解癌症及其治疗对病人认知功能障碍的影响和病人的主观感受。

4 小结

本研究通过对CRCI领域文献进行计量学分析,呈现了该领域研究现状,CRCI病人认知功能与生活质量的研究、CRCI的发生机制、CRCI与疲乏及抑郁等症状负担的关系研究是该领域的研究热点。研究前沿是CRCI的影响因素及评估方式。随着癌症幸存者的增加,CRCI的关注度逐步提高,但我国相关研究仍较少,学者需及时掌握国际研究热点和前沿,结合我国医疗背景,促进CRCI研究发展。