部分脾动脉栓塞术对比脾切除术治疗肝硬化脾功能亢进的Meta分析

张志强 蒲 莹 陈 伟 刘 波

脾功能亢进是一种综合征,临床上以脾大,血细胞减少,骨髓造血细胞相应增生为主要表现,分为原发性和继发性两大类[1～3]。前者的病因及病机目前尚不清楚,而后者相对明确,主要包括感染、门静脉高压、血液疾病、肿瘤、免疫相关性疾病等。临床起病以继发性原因居多,主要为慢性肝病晚期,即门静脉高压引起的肝硬化失代偿期[4,5]。目前其治疗主要包括内科治疗、外科手术切除、介入治疗、射频消融治疗、放射治疗等,其中外科脾切除为传统的治疗手段,但随着介入技术的发展,部分脾动脉栓塞术(partial splenic artery embolization,PSE)因其创伤小、住院时间短、费用低等优点,近些年逐渐广泛应用于临床[1,6～10]。但其能否成为肝硬化伴脾功能亢进患者的首选治疗方式仍有争议,如术后远期脾脏可能会代偿性增生,导致脾功能亢进的复发。鉴于此,本研究采用Meta分析的方法,对上述两种治疗方法进行时间上的亚组分析,对术后不同时期的临床效果进行综合评价,旨在为临床治疗方式的选择提供参考。

资料与方法

1.纳入与排除标准:(1)纳入标准:①研究类型为随机对照试验(randomized controlled trials,RCT)和队列研究;②研究对象:彩超、CT等影像学检查提示肝硬化、脾脏明显肿大的患者;③干预措施:试验组采用PSE,对照组采用脾切除术;④结局指标包括主要结局指标:术后白细胞计数、红细胞计数、血小板计数、NK细胞计数;次要结局指标:术中出血量、住院时间、住院费用,其中主要结局指标需包含术后的随访时间,术后3个月内对应即时疗效,术后3～6个月对应短期疗效,术后6个月以上对应远期疗效。(2)排除标准:①重复发表的文献; ②无法获得原文及完整资料的文献;③书信、会议论文; ④肝硬化患者同时伴有肝癌; ⑤肝硬化患者同时伴有消化道出血;⑥样本量<20例的文献。

2. 检索策略:通过检索PubMed、Cochrane Library、Embase、中国知网、万方数据知识服务平台等数据库,搜集PSE对比脾切除术治疗肝硬化脾功能亢进的相关RCT和队列研究,检索时限均从建库至2021年10月30日。中文检索词包括肝硬化、门脉高压、脾功能亢进、部分脾动脉栓塞术、脾切除术,英文检索词包括Liver Cirrhosis、Hepatic Cirrhosis、Cirrhosis,Hepatic、Cirrhosis, Liver、Fibrosis, Liver、Liver Fibrosis、Hypersplenism、Anemia, Splenic、Anemias, Splenic、Splenic Anemia、Splenic Anemias、Splenectomy、Splenectomies、partial splenic embolization、PSE、Splenic artery embolization。以PubMed为例,其检索策略详见图1。

图1 PubMed 检索策略

3.文献筛选和资料提取:由两位研究员单独操作,如有分歧,请第三方协助裁定。主要筛选提取内容包括:文献基本信息、研究对象特征、干预措施、随访时间、结局指标等。

4.质量评价:RCT按照 Cochrane手册的偏倚风险工具评价,队列研究采用NOS量表进行评价。

5.统计学方法:采用RevMan 5.4软件统计分析。均数差(mean difference,MD)和危险比(risk ratio,RR)分别为计数和计量资料效应指标,计算95%置信区间(confidence interval,CI)。各研究间异质性大小结合P值及I2明确,若I2>50%且P<0.1,说明异质性明显,采用随机效应模型,若I2≤50%且P≥0.1采用固定效应模型,当存在明显异质性时,应分析其来源,必要时行亚组分析。绘制漏斗图识别发表偏倚。

结 果

1.文献筛选流程及结果:初步检索出672篇相关文献,筛选后,最终纳入14项研究[11～24]。文献筛选流程图详见图2。

图2 文献筛选流程图

2.纳入研究的基本特征与质量评价结果:基本特征详见表1,RCT偏倚风险评估结果详见表2,队列研究的NOS评分量表评估结果详见表3。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入RCT的偏倚风险评价结果

表3 纳入队列研究的偏倚风险评价结果(分)

3.Meta分析结果

(1)白细胞计数:9项研究[12,13,15,17,19,20,22～24]报道了术后白细胞计数,异质性检验结果示,P<0.001,I2=88%,使用随机效应模型,结果显示差异有统计学意义(MD=-0.60,95%CI:-1.11～-0.10,P=0.02)。进一步对术后时间行亚组分析,术后1周(MD=-1.04,95%CI:-2.36～0.29,P=0.13)、术后1个月(MD=0.05,95%CI:-0.21～0.32,P=0.7)和术后1年(MD=0.10,95%CI:-0.16～0.35,P=0.46)差异均无统计学意义,术后6个月(MD= -2.03,95%CI:-3.03～-1.04,P<0.001)差异有统计学意义,脾切除术组明显高于PSE组,详见图3。

图3 术后两组白细胞计数的比较

(2)血小板计数:9项研究[12,13,15,17,19,20,22～24]报道了术后血小板计数,异质性检验结果示,P<0. 001,I2=97%,采用随机效应模型,差异有统计学意义(MD=-40.31,95%CI:-62.75～-17.87,P=0.0004)。进一步对术后时间行亚组分析,术后1周(MD=-65.46,95%CI:-116.39～-14.52,P=0.01)和术后6个月(MD=-117.99,95%CI:-229.71～-6.27,P=0.04)均提示脾切除术组的术后血小板计数明显高于PSE组,术后1个月(MD=-1.96,95%CI:-8.17～4.24,P=0.54)和术后1年(MD=7.24,95%CI:-0.07～14.55,P=0.05)比较,差异无统计学意义,详见图4。

图4 术后两组血小板计数的比较

(3)红细胞计数:5项研究[12,13,15,20,23]报道了术后红细胞计数,异质性检验结果示,P=0.95,I2=0,采用固定效应模型,差异无统计学意义(MD=0.03,95%CI:-0.06～0.11,P=0.54)。进一步对术后时间行亚组分析,术后1周(MD=0.03,95%CI:-0.12～0.19,P=0.67)、术后1个月(MD=0.07,95%CI:-0.10～0.23,P=0.43)、术后1年(MD=0,95%CI:-0.13～0.12,P=0.98)均提示两组术后红细胞计数比较,差异无统计学意义,详见图5。

图5 术后两组红细胞计数的比较

(4)NK细胞计数:3项研究[14,18,23]报道了术后NK细胞计数,异质性检验结果示,P=0.29,I2=0,采用固定效应模型,差异有统计学意义(MD=4.84,95%CI:3.57～6.11,P<0.001)。进一步对术后时间行亚组分析,术后1个月(MD=6.02,95%CI:4.27～7.77,P<0.001)、术后1年(MD=3.53,95%CI:1.68～5.37,P=0.0002),均提示PSE组的术后NK细胞计数明显高于脾切组,详见图6。

图6 术后两组NK细胞计数的比较

(5)术中出血量:2项研究[16, 17]的异质性检验结果示,P=0.08,I2=67%,用随机效应模型,差异有统计学意义(MD=-73.92,95%CI:-89.39～-58.45,P<0.001),PSE组的术中出血量明显少于脾切除术组,详见图7。

图7 两组术中出血量的比较

(6)住院费用:3项研究[12, 15, 23]报道了住院费用,异质性检验结果示,P<0.001,I2=96%,采用随机效应模型,差异有统计学意义(MD= -0.80,95%CI:-1.27～-0.34,P=0.0008),PSE组的住院费用明显低于脾切除术组,详见图8。

图8 两组住院费用的比较

(7)住院时间:8项研究[11,12,15,16,17,21～23]报道了住院时间,异质性检验结果示,P<0.001,I2=92%,采用随机效应模型,差异有统计学意义(MD=-4.08,95%CI:-5.22～-2.95,P<0.001),PSE组的住院时间明显短于脾切除术组,详见图9。

图9 两组住院时间的比较

4.发表偏倚分析:以术后白细胞水平为例,其漏斗图散点分布基本对称,说明本研究发表偏倚的可能性相对较小,详见图10。

讨 论

脾切除术是肝硬化脾功能亢进传统且疗效肯定的治疗方式,临床应用广泛,有研究发现,脾切除后肝纤维化及外周血细胞的减少可得到一定程度缓解,且可改善肝硬化所致的肠道菌群失调,但脾切除术创伤大、风险大、费用高,术后并发症多[26～28]。近年来,随着介入技术的发展及成熟,PSE逐渐成为脾切除的替代疗法,它通过保留部分脾脏组织以防止免疫等其他功能的完全丧失[13]。但有研究认为术后远期可能导致脾功能亢进的复发,故本研究纳入相关文献进行Meta分析,拟进一步对PSE术后不同时期的疗效进行评估及对比[29]。

本Meta分析根据术后时间行亚组分析,在术后1个月,两组患者白细胞计数、红细胞计数、血小板计数比较,差异均无统计学意义,说明在术后三系细胞的恢复过程中,两种治疗方法的即时疗效相当。术后6个月时,两组患者白细胞计数、血小板计数比较,差异有统计学意义,脾切除术组显著高于PSE组,说明在术后短期血细胞的恢复中,PSE较脾切除恢复的更为缓慢,其疗效更缓和,可避免短期因血液黏稠度过高,从而降低门静脉血栓的形成[30]。术后1年两组患者白细胞计数、红细胞计数、血小板计数比较,差异均无统计学意义,说明在术后血细胞的远期恢复过程中,两种方法的远期疗效相当,从侧面说明本研究中PSE术后远期未出现明显脾功能亢进的复发,这与Iolascon 等[31]的研究结果一致,其认为与脾切除术比较,PSE同样具有较持久的疗效。

脾脏参与了机体的细胞和体液免疫,是人体最大的免疫器官。肝硬化继发脾功能亢进时,机体免疫状态紊乱。NK细胞作为免疫应答中重要的细胞成分之一,与T细胞、B细胞等共同在免疫应答中发挥重要作用[32]。有研究表明, 接受PSE和脾切除术患者的免疫功能均会受到一定影响[18]。本研究显示,术后PSE组NK细胞数明显高于脾切除术组,说明PSE术后可保留部分脾脏的免疫功能。

本研究显示,在术中出血量、住院时间、住院费用方面,PSE组均优于脾切除术组,可能与术中麻醉方式、手术操作有关。相较于采用全身麻醉的外科脾脏切除手术而言,PSE术中采取局部麻醉可明显减少手术时间,其本身微创创伤更小,术中出血量更少,术后恢复亦更快[10]。

在术后并发症方面,各研究间纳入并发症结局不统一,未能进行定量分析,在此仅描述性分析,有研究表明,脾切除手术创伤大,术后并发症多,如门静脉血栓形成、术后暴发性感染等,严重可危及患者生命[33]。另有研究显示,脾切除后,可能增加癌症、骨代谢疾病、心境障碍、皮肤病等疾病的发生率[34]。PSE不仅能降低门脉高压所引起的脾功能亢进症状,同时还保留脾脏的免疫功能,但其并非绝对安全[35]。有研究指出,PSE术后并发症发生率并不一定少于脾切除术,主要有栓塞后综合征、脾脓肿、消化道出血、细菌性腹膜炎、胸腔积液等[28,36]。有研究指出,术后的不良反应发生率与栓塞的面积呈正比,可通过栓塞面积进行控制,且栓塞面积应控制在 50%～70%较为合适[28,37]。

本研究存在一定的局限性:①纳入文献质量不等,英文文献较少;②缺乏多中心大样本量的高质量的RCT;③纳入研究的样本量较少且PSE的栓塞面积、肝功能分级存在差异;④主要结局指标存在一定异质性,考虑与部分文献质量偏低、各研究间存在地域、人口、术中栓塞面积不完全相同等混杂因素等,采用亚组分析后合并结果未发生明显变化,故本研究结果及结论相对可靠,建议今后可进一步开展栓塞面积、肝功能分级的亚组分析,并尽可能地纳入国外研究,以排除种族特征对研究结果的影响。

综上所述, PSE治疗肝硬化脾功能亢进短期与远期均有一定的疗效,相较于脾切除术,其手术创伤更小,住院时间和费用更少,并发症易控制,以及保留一定的免疫功能,更值得在临床推广。受纳入文献质量及数量的限制,本研究结论需开展更多高质量研究予以进一步验证。