依达拉奉联合奥拉西坦治疗急性脑梗死疗效与安全性的Meta分析

廉 帅 马忠良 刘 扬 张 艳 张翔宇 薛孟周

急性脑梗死(acute cerebral infarction, ACI)是指脑部供血动脉由于动脉粥样硬化或血栓堵塞造成血管管腔狭窄,脑部血液灌注不足,最终引起脑组织缺血、缺氧甚至坏死,是常见的神经系统危重症,具有高发生率、高致残率、高病死率的特点[1]。患者发生急性脑梗死后,病灶周围迅速发生离子失衡、神经炎性反应、免疫细胞异常激活等病理生理学变化,活化的小胶质细胞及T细胞产生大量自由基造成急性脑损伤[2]。

依达拉奉是一种自由基清除剂,可缓解脑水肿,抑制迟发性神经元死亡,改善急性脑梗死患者预后[3]。奥拉西坦是促智药物,通过减轻血-脑脊液屏障功能障碍和抑制神经元凋亡来预防缺血性脑卒中,并促进认知功能恢复[4]。有研究证实依达拉奉和奥拉西坦各自在ACI的临床治疗中取得良好疗效,两药的联合应用在急性脑梗死患者中更是显示出优于单药的治疗效果[5]。然而目前仍未有Meta分析对两药联合治疗ACI的效能进行评估。因此,本研究旨在运用Meta分析方法评价依达拉奉与奥拉西坦联合用药治疗ACI的疗效与安全性,为临床决策提供更多循证医学证据支持。

资料与方法

1.检索策略:计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、中国知网、万方数据知识服务平台和维普网等数据库,英文检索词包括Cerebral infarct、Oxiracetam、Edaravone等,中文检索词包括奥拉西坦、依达拉奉、脑梗死等,应用布尔逻辑运算符对上述检索词自由组合。以万方数据服务平台为例,检索式为“题名或关键词:(奥拉西坦) and 题名或关键词:(依达拉奉) and 题名或关键词:(梗死)”,检索时间为自建库至2022年10月27日,语种限定为中文和英文。

2.纳入标准:①相关的国内外随机对照试验(randomized controlled trial,RCT);②患者符合急性脑梗死诊断标准,经影像学等检查明确诊断,对研究知情同意[6, 7];③在常规治疗基础上,观察组为依达拉奉与奥拉西坦联合用药,对照组为依达拉奉单独用药;④结局指标包括美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)评分、Barthel指数、总有效率和不良反应中的至少一种。

3.排除标准:①非RCT,非中英文或无法获取全文的文献;②重复发表或数据重复;③文献数据不完整或有明显错误。

4.文献筛选与数据提取:两名研究者分别独立筛选文献并导入EndNote X9去重,剔除不符合标准的文献,如遇分歧和第3人商讨。提取资料包括:①第一作者、发表年份、样本量、年龄等基线资料;②干预措施,药物剂型、疗程等;③结局指标:NIHSS评分从意识水平、肢体运动、眼球活动等11个方面评估脑卒中神经功能缺损,得分越高,损伤程度越重;Barthel指数从10个方面评定日常生活能力,分值与日常生活独立性呈正相关;不良反应发生率是急性脑梗死患者治疗随访期间发生不良反应的比例;临床疗效判定基于现有标准,基本痊愈:功能缺损评分减少91%～100%,病残程度0级;显著进步:功能缺损评分减少46%～90%,病残程度为1～3级;进步:功能缺损评分减少18%～45%;总有效率(%)=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%[8]。

5.文献质量评价:采用Cochrane系统评价手册5.1.0中的偏倚风险评估工具对纳入文献的偏倚风险进行评价,评价内容主要包括随机序列产生、是否采用盲法、结局数据完整性、分配隐藏、选择性报告、其他来源的偏倚,最终做出“低偏倚风险”、“偏倚风险不清楚”、“高偏倚风险”的判断[9]。由两位评价员各自独立评估纳入文献并对结果交叉核对,如有分歧讨论解决或请第3人裁决。

6.统计学方法:使用RevMan5.4软件分析数据,二分类变量用风险比(risk ratio,RR)或比值比(odds ratio,OR)和95%置信区间(confidence interval,CI)表示,连续性变量用均数差(mean difference,MD)和95% CI表示。使用I2检验分析研究结果的异质性,若I2≤50%且P≥0.1, 异质性较低,采用固定效应模型;若I2>50%且P<0.1,此时存在中度或高度异质性,采用随机效应模型;如果仍存在较高异质性则进行敏感度分析,使用漏斗图分析发表偏倚,以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.文献检索结果和纳入研究基本特征:对检索获得的文献逐步筛选,最终纳入9篇[5,10～17]RCT进行Meta分析,共涉及887例ACI患者,其中观察组448例,对照组439例,共有589例患者应用奥拉西坦注射液,298例患者应用奥拉西坦胶囊。筛选详细流程详见图1,纳入研究的基本信息详见表1。

表1 纳入研究基本信息

图1 文献筛选流程图

2.纳入研究质量评价:纳入的9篇研究中有5篇[5, 10, 13, 15, 16]采用随机数字表法进行随机分组,4篇报道随机分组但未明确具体随机方法[11]。所有研究均未提及分配隐藏和试验者、受试者、评价者盲法,无失访,偏倚风险详见图2、图3。

图2 偏倚风险图

图3 偏倚风险总结图

3.临床疗效评价

(1)总有效率:共有7项[5,11～13,15～17]研究报道了总有效率,各研究无明显异质性(I2=0),采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果表明,观察组总有效率高于对照组,差异有统计学意义(OR=4.66,95% CI:2.74～7.93,P<0.001),详见图4。

图4 总有效率比较

(2)NIHSS评分:纳入的9项研究均报道了NIHSS评分[5, 10～17],根据不同用药剂型进行亚组分析,其中6项研究的观察组为依达拉奉注射液与奥拉西坦注射液联合用药[11～13, 15～17],即注射液组,另外3项研究的观察组为依达拉奉注射液与奥拉西坦胶囊联合用药[5,10,14],即胶囊组。两亚组和合并后的研究均存在较高异质性(I2分别为93%、92%和94%),故采用随机效应模型进行分析。注射液组中观察组NIHSS评分显著低于对照组(MD=-4.47,95% CI:-6.37～-2.57,P<0.001),胶囊组中观察组NIHSS评分显著低于对照组(MD=-7.07,95% CI: -10.34～-3.81,P<0.001),两亚组合并后NIHSS评分仍显著低于对照组(MD=-5.28,95% CI: -6.42～-4.13,P<0.001),差异有统计学意义,详见图5。

图5 NIHSS评分比较

(3)Barthel指数:共有4项[12～15]研究报道了Barthel指数变化情况,各研究之间存在较高异质性(I2=79%),采用随机效应模型合并分析。Meta分析结果显示,观察组患者的Barthel指数明显高于对照组(MD=14.57,95% CI:8.58～20.56,P<0.001),结果比较差异有统计学意义,详见图6。

图6 Barthel指数比较

4.不良反应发生率:有4项[5,12～14]研究报道了不良反应发生率,研究间异质性较低(I2=0),采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果表明,观察组和对照组之间不良反应发生率比较,差异无统计学意义(RR=1.11,95% CI: 0.63～1.95,P=0.72),详见图7。

图7 不良反应发生率比较

5.敏感度分析:NIHSS评分和Barthel指数分析的纳入研究均存在较高异质性,对其进行敏感度分析。NIHSS评分中逐一剔除单篇纳入文献后对合并效应并无明显影响,提示结果稳健。NIHSS评分亚组分析中,注射液组排除许红等[16]、陆秀芬等[13]的研究,胶囊组排除冯雪等[5]的研究后,异质性均显著下降(I2分别为48%、39%),详见图8。Barthel指数的分析中,排除马奔等[14]的研究后,异质性显著下降(I2=9%),详见图9,结果提示这几篇排除的研究可能分别是各组的异质性来源。

图8 NIHSS评分排除文献后比较

图9 Barthel指数排除文献后比较

6.偏倚性分析:用漏斗图分析两组总有效率的发表偏倚,各散点在漏斗图内基本均匀对称分布,提示无明显发表偏倚,结果可信度较高,详见图10。

图10 总有效率漏斗图

讨 论

急性脑梗死是危害人类健康的杀手,占全部脑卒中的70%～80%,在亚裔和非裔人群中发生率高于其他人群,高血压、糖尿病、高脂血症、抽烟、高龄等均是其危险因素[1]。发生急性脑梗死后,由于动脉粥样硬化或血栓等脑血管病变导致脑部供血不足,造成局部缺氧和脑组织损伤,从而引起神经功能缺损,患者多表现为偏瘫、失语、智能下降等临床症状。脑部缺血性损伤同样可以引起血-脑脊液屏障破坏、神经炎症和氧化应激,产生的大量活性氧和活性氮及炎性细胞因子在缺血区域能够激活自噬、坏死、凋亡等通路加重神经损伤[18]。

目前认为,清除自由基是治疗ACI的重要方面。依达拉奉作为一种抗氧化剂,被证实能够清除羟基、超氧自由基,减轻脑水肿,抑制神经元死亡和脂质过氧化,在ACI的治疗中起到良好的神经保护作用,并且依达拉奉治疗急性脑梗死在中国收到良好的成本效益,经济性较高,更容易为患者接受,在临床上已得到广泛应用[3,19, 20]。但由于依达拉奉可能会引起肝功能异常、血小板减少症等不良反应,部分西方国家对批准其用于临床治疗较为慎重[21,22]。奥拉西坦属于吡拉西坦类似物,能够穿过血-脑脊液屏障,在人体中具有良好的耐受性和安全性,是富有前景的促智药物[23]。赵宗刚等[24]研究表明,奥拉西坦可激活HIF-1α/AMPK/HSP70通路缩小梗死面积,改善神经缺损症状。此外,奥拉西坦通过减轻神经元和白质损伤改善空间学习和记忆障碍,在大脑皮质低灌注区域具有调节ATP代谢、谷氨酰胺和抗氧化剂的功能[25]。诸多研究表明,依达拉奉与奥拉西坦联合用药,在ACI的治疗中能够改善患者神经缺损症状和预后,起到良好的协同效果[5,10～17]。

本Meta分析结果表明,与依达拉奉单独用药比较,依达拉奉联合奥拉西坦治疗ACI的患者NIHSS评分显著下降,总有效率和Barthel指数显著升高,差异有统计学意义。安全性评价方面,两组的不良反应发生率比较,差异无统计学意义,这表明奥拉西坦与依达拉奉联合用药治疗ACI比依达拉奉单独用药疗效更好,安全性相当。敏感度分析中,通过逐步剔除异质性较高的文献,能够将异质性下降至可接受范围并找到其来源。

本研究对依达拉奉联合奥拉西坦治疗ACI的疗效与安全性进行Meta分析,存在一定局限性:①纳入的9篇研究均在中国进行,来源较为单一,许多国家可能出于对循证证据可靠性和药物不良反应的担忧,未批准依达拉奉用于临床治疗ACI,因此联合用药的研究数量少,此外语种限定为中英文可能造成检索偏倚,遗漏部分符合要求的文献;②多数研究未告知分配隐藏和盲法,对结果可靠性可能有一定影响;③不同研究中患者基线资料的差异如病情严重程度、年龄等可能会造成偏倚,影响结果的准确性;④奥拉西坦注射液来自不同厂家,患者服药方法也不完全相同,这可能是异质性的部分来源。

值得注意的是,依达拉奉的临床疗效,尤其是较多的不良反应,是影响该药物目前尚未在西方国家广泛应用的重要考虑因素。本研究在安全性评价方面,分析比较了两种治疗方案的不良反应发生率,不良反应分析指标偏少,因此应对本研究安全性结论持谨慎态度。未来还需对该药常见且危害性较大的不良反应如急性肾衰竭、弥散性血管内凝血等指标进行细致的评价,并且在大范围应用后及时监测评估,以期为该药的安全应用提供更多依据,早日造福患者。

综上所述,依达拉奉联合奥拉西坦治疗ACI可以显著降低NIHSS评分,提高Barthel指数和总有效率,且疗效优于依达拉奉单独用药,安全性相当,这为两药联合治疗ACI增添了新的循证医学证据。但由于研究的局限性,未来研究需对依达拉奉的安全性指标进行更为全面的评价,期待今后开展大样本量、多中心、高质量的随机对照研究为临床决策提供支持。