高同型半胱氨酸血症脑梗死患者的相关特征分析

石奕虹 李 晶 王 敏

缺血性脑卒中又称脑梗死(ischemic stroke, IS),已经成为严重危害国民健康的疾病之一,是世界范围内成人致残的首要病因[1]。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一种含巯基的非蛋白原氨基酸,是由体内蛋氨酸去甲基化产生的代谢中间体,其对于维持细胞周期进展和细胞稳态等过程十分重要[2]。目前,根据Hcy检测水平,Hcy>15μmol/L可诊断为高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia, HHcy)。近年来,研究者普遍认为HHcy是发生脑梗死的一个独立危险因素[3]。有研究明确指出HHcy可使脑梗死的发病风险提升2～3倍,其作用机制为高水平Hcy会损害内皮细胞,使血管收缩、平滑肌增殖,产生氧化应激和炎性反应,并增加纤维蛋白原的产生,导致凝血功能异常和血小板功能障碍等[4, 5]。但目前国内外少见关于高同型半胱氨酸血症脑梗死患者临床症状特征的相关研究。因此,本研究旨在探讨HHcy可能带来的症状特征和疾病特点,从而为IS的防治提供新思路。

对象与方法

1.研究对象:本研究的患者病历信息来源于天津中医药大学第一附属医院医渡云数据库,疾病的诊断、数据的录入与统计分别由3人独立完成。回顾性选择天津中医药大学第一附属医院针灸科病房2021年1月～2022年1月收治的IS患者资料,选取入院第1天检测过血Hcy水平的IS患者共237例。根据血Hcy水平,将血Hcy水平<15μmol/L的患者作为血同型半胱氨酸正常脑梗死组(N组),共151例,Hcy水平为12.20(10.70,13.46)μmol/L,其中男性75例,女性11例,患者平均年龄为63.64±8.80岁。将血Hcy水平≥15μmol/L的患者作为高同型半胱氨酸血症脑梗死组(H组),共86例,Hcy水平为18.28(16.57,20.62)μmol/L,其中男性105例,女性46例,患者平均年龄为61.15±8.70岁。本研究通过天津中医药大学第一附属医院医学伦理学委员会批准{伦理学审批号:TYLL2020[K]字07}。

2.纳入标准:①患者均符合《中国脑卒中防治2020》概要的相关诊断标准并通过CT和(或)MRI证实为急性脑梗死[6];②单侧肢体障碍并伴有神经功能缺损的患者;③病例资料完整;④入院前1个月内未服用过叶酸(folic acid,FA)和其他影响Hcy的药物。

3.排除标准:①合并癌症、自身免疫系统疾病、急性感染等严重疾病者;②既往有IS或脑出血病史者;③年龄>75岁者;④双侧上下肢入院肌力5级或NIHSS评分为0分者。

4.疾病的诊断标准:糖尿病、高血压的诊断采用《内科学》(9版),高脂血症的诊断采用《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[7,8]。认知障碍、感觉障碍、意识障碍、语言障碍的诊断采用《缺血性脑卒中诊疗学》[9]。

5.研究方法:记录各组患者信息包括性别、年龄、发病节气、收缩压、舒张压、偏瘫部位、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、冠心病史、高脂血症病史、血Hcy水平、叶酸水平、入院NIHSS量表评分、出院NIHSS量表评分以及患者的神经缺损情况包括认知障碍、吞咽障碍、意识障碍、语言障碍、感觉障碍。将两组患者的基本情况、伴随疾病及伴随症状采用统计学方法进行比较,分析两组的差异及特点。

结 果

1.两组患者一般资料对比:H组和N组的基线资料比较中,性别(87.2% vs 69.5%,P<0.05)、年龄(63.64±8.80岁vs 61.15±8.70岁,P<0.05)、吸烟史(69.8% vs 55.0%,P<0.05)差异有统计学意义(P<0.05),其余基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),详见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.两组症状及伴随疾病比较:与N组比较,H组患有糖尿病(57.0% vs 39.1%,P<0.05)、高脂血症(54.7% vs 40.4%,P<0.05)、叶酸缺乏(23.3% vs 8.6%,P<0.05)的比例高;伴随认知障碍(23.3% vs 10.6%,P<0.05)、语言障碍(72.1% vs 58.9%,P<0.05)的比例高,差异有统计学意义,详见表2。

表2 两组症状及伴随疾病比较[n(%)]

3.H组患者的相关因素二元回归分析:通过二元Logsitic回归分析,观察年龄、性别、吸烟史、糖尿病、高脂血症、叶酸缺乏、认知障碍、语言障碍与高同型半胱氨酸血症脑梗死患者的相关性,得到年龄(OR=1.040)、糖尿病(OR=2.085)、叶酸缺乏(OR=2.999)、认知障碍(OR=2.559)都是HHcy的独立危险因素(P<0.05),详见表3。

表3 H组患者的Logistic回归分析

讨 论

本研究显示,H组与N组患者比较,性别、年龄、吸烟史、糖尿病、高脂血症、叶酸缺乏、认知障碍、语言障碍的差异皆有统计学意义,由此猜测这些指标与血Hcy水平具有相关性。故对以上指标与血Hcy水平进行Logistic二元回归分析,发现患者年龄、糖尿病、叶酸缺乏、认知障碍均与HHcy呈显著正相关。

根据本次研究,在两组患者疾病的阳性例数对比中发现,H组患有高脂血症、糖尿病的人数显著多于N组;在两组患者症状的阳性例数对比中发现,H组出现叶酸缺乏、认知障碍、语言障碍的人数显著多于N组。有研究显示,血Hcy水平与血脂异常具有相关性[10]。其原理与Hcy影响脂代谢的功能,导致血流量的减慢,损害血管内皮功能有关,此作用机制也可以加大罹患动脉粥样硬化的风险[11]。本研究未能证实血Hcy水平是高脂血症的危险因素,未来将扩大样本量予以证实。Sharma等[12]研究发现,血Hcy水平升高可能导致神经退行性疾病的发生,其作用机制是Hcy代谢物——硫代内酯对蛋白质的作用被称为“蛋白质N-高半胱氨酸化”,其会导致蛋白质变性、酶失活甚至淀粉样蛋白形成造成细胞毒性,此机制可以对本研究发现Hcy水平与神经功能缺损相关做出解释。

本研究发现,血Hcy水平与年龄呈正相关,即年龄越大,血Hcy水平越有可能存在异常。Ostrakhovitch等[13]报告了由于蛋氨酸循环失调以及Hcy再甲基化和转硫辅助因子的缺乏导致Hcy水平随着年龄的增长而升高以及HHcy对衰老和相关疾病的影响并强调了老年人的检查Hcy水平的重要性。此研究结果与本研究结论一致,因此,在临床中对于60岁以上老年患者要定期检查Hcy水平,以降低患心脑血管疾病及其他神经系统疾病的风险。

本研究发现,血Hcy水平升高的患者中,患有糖尿病的患者比例高。Noor等[14],研究发现,患2型糖尿病的时间越长,血浆中Hcy水平就越高。另有一项研究表明,2型糖尿病患者中胰岛素抵抗与Hcy水平之间显著相关,即胰岛素抵抗时血糖、血脂升高,从而增强氧化应激,使Hcy水平升高[15]。本研究认为,随着Hcy水平的升高,患糖尿病的风险也会递增,提示在临床中要定期监测血糖水平,降低IS发生风险。

本研究发现,H组患者发生FA缺乏症状的比例高。FA是B族维生素的一种,对预防神经管缺陷、阿尔茨海默病和巨幼红细胞性贫血具有一定作用[16～18]。近年来研究表明,FA的缺乏可能导致Hcy水平的升高,增加患脑卒中的风险,其作用机制为FA缺乏会促进动脉粥样硬化的形成[19]。而适当的补充FA会影响氧化应激、炎症的发生和Hcy代谢,使Hcy水平降低,所以其在预防心血管疾病方面具有一定的作用[20]。结合众多学者和本研究结果,笔者认为患者即使未患有HHcy,也可以在治疗的过程中或病情稳定时适量的补充FA,以作为二级预防的一种手段。

本研究发现,H组患者患认知障碍的比例高。Meng等[21]在随访研究了4605例村民的Hcy水平与患认知障碍之间的关系后发现,HHcy是认知障碍的潜在危险因素。大量研究证实Hcy不仅是脑血管疾病的危险因素,也是退行性痴呆的危险因素[22]。但对于Hcy对特定认知功能的影响以及Hcy水平与非阿尔茨海默病之间的关系研究不足[23]。本研究发现,HHcy是导致认知障碍的一种危险因素,但研究样本量不足且具体研究机制不明确,期待未来能够纳入更多患者来确认。

综上所述,本研究发现,年龄增大、叶酸缺乏为合并HHcy的IS患者的相关影响因素,患有HHcy的IS患者伴有糖尿病与认知障碍等疾病的概率显著高于血Hcy正常的IS患者。以上研究提示要关注老年患者的Hcy与FA水平,定期检查并适当给予一定剂量的FA治疗;当患者患有糖尿病及认知障碍时,除常规治疗外,可以考虑是否与Hcy水平相关。期待在未来的研究中扩大样本量进一步研究HHcy的IS患者与其伴随疾病的具体发病机制。