新生儿先天性肾上腺皮质增生症筛查切值的影响因素分析

欧阳嘉颖 周远青 钟 华 何思玲 谭伊丽 肖林武

广东医科大学顺德妇女儿童医院 顺德区妇幼保健院，广东佛山 528300

先天性肾上腺皮质增生症在我国发病率相对较低，是因肾上腺皮质激素合成中酶量不足所致，临床表现主要有腹泻、呕吐、血压升高、矮小等，随着疾病进展极易出现病死风险。其中，21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）是 该 疾 病常见类型，发病率为90%～95%[1]。在皮质醇与醛固酮合成期间，21-OHD出现障碍，增加促肾上腺皮质激素分泌量，同时对肾上腺皮质产生刺激引起增生，导致肾上腺皮质功能降低，性腺无法正常发育。该疾病早期临床症状不明显，临床主要通过筛查确诊发现，同时采取规范、对症治疗方案。17-羟孕酮（17-hydroxyprogesterone，17-OHP）是该疾病的诊断指标，具有较强的特异度与敏感度，但在诊断时存在相应影响因素，引起假阳性，所以依据筛查结果建立该疾病筛查17-OHP截断值至关重要。本研究以广东医科大学顺德妇女儿童医院（本院）收治的171例活产新生儿为例，探讨筛查切值的影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年8月至2021年10月本院收治的171例活产新生儿深入分析，男83例、女88例；年龄5 h～8 d，平均（4.15±0.36）d。本研究经本院医学伦理委员会批准。

纳入标准：①分娩后哺乳次数＞6次；②分娩后5 h～8 d新生儿；③病历资料均完善；④家属均签署知情同意书。排除标准：①治疗期间死亡者；②随访期间失访者；③家属拒绝参加本研究者；④研究期间退出者。

1.2 方法

对研究对象足跟血进行采集，直径为8 mm的3个血斑。所采血样放置于阴凉干燥环境中，并将其悬空，晾干后再放入2℃～8℃环境中保存。样本递送方法为冷链递送，实验室需在规定时间内（5个工作日）进行检测并给出结果。对17-OHP指标的检测所用仪器为NS2400全自动酶免工作站及Neonatal 17-OHP配套试剂（芬兰Labsystems公司），检测方法为荧光免疫分析法。检测时需进行低、高质控品设置，以此提高检测结果准确度与可行性。结果判断：将17-OHP浓度初筛切值统一为11 nmol/L，若此数值≥11 nmol/L，提示初筛新生儿为阳性，再对原血片进行复查，若依然为阳性，需将新生儿召回二次复查，若依然为可疑阳性，需进一步确诊。

若分娩后新生儿性别模糊，可通过B超诊断是否有子宫、性腺，以此对性别给予明确；若外生殖器畸形新生儿，需进行染色体核型分析。若与其他疾病进行鉴别诊断，需进行基因诊断给予确诊，可进行CYP21A2基因诊断。

1.3 观察指标及评价标准

①分析不同胎龄患儿17-OHP浓度：孕周＜37周（早产儿）；37周≤孕周＜42周组（足月儿）；≥42周（过期产儿）。②不同出生体重患儿17-OHP浓度：低体重儿＜2500 g，4000 g≥正常体重儿≥2500 g，巨大儿＞4000 g。③以多元线性回归分析胎龄、体重对17-OHP浓度的影响。筛选率=阳性例数/总例数×100%。④参照《新生儿遗传代谢病筛查指标切值建立方法专家共识》[2]，选择截断值上限为P99.9，对17-OHP浓度截断值有效计算，并选用试剂盒推荐、P99.9百分位数法计算。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行分析，对17-OHP筛查结果进行正态性检验，该浓度数据未偏态分布，计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，采用多元线性回归分析，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 筛查结果

在本研究纳入171例新生儿中，初筛阳性为51例，早产儿与足月儿分别为41例（80.39%）、10例（19.61%），其中复查阳性者有24例。

2.2 不同胎龄新生儿17-OHP浓度比较

比较不同胎龄新生儿17-OHP浓度，早产儿更高，随着妊娠时间延长，该浓度处于降低状态，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表1。

表1 不同胎龄新生儿17-OHP浓度分析（nmol/L， ± s）

表1 不同胎龄新生儿17-OHP浓度分析（nmol/L， ± s）

组别 n 17-OHP F值 P值早产儿 39 14.61±3.23 162.757 ＜0.001足月儿 101 8.22±1.45过期产儿 31 6.79±2.01

2.3 不同出生体重新生儿17-OHP浓度分析

不同出生体重患儿中，低出生体重儿17-OHP浓度更高，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表2。

表2 不同出生体重新生儿17-OHP浓度分析（nmol/L， ± s）

表2 不同出生体重新生儿17-OHP浓度分析（nmol/L， ± s）

组别 n 17-OHP F值 P值低出生体重儿 30 14.34±3.21 120.622 ＜0.001正常出生体重儿 95 8.33±1.87巨大儿 46 7.76±1.36

2.4 新生儿胎龄、出生体重与17-OHP浓度水平分析

通过多元线性回归分析发现，新生儿胎龄、出生体重是影响17-OHP浓度水平的危险因素，胎龄对17-OHP浓度水平负向影响更为明显，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表3。

表3 新生儿胎龄、出生体重与17-OHP浓度水平分析

2.5 不同17-OHP浓度截断值分析

两种筛查方法中，P99.9百分位数法早产儿筛选率更低，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表4。

表4 不同17-OHP浓度截断值分析[n（%）]

3 讨论

新生儿先天性肾上腺皮质增生症属于遗传性疾病，分为多种疾病类型，如21-OHD、11β-羟化酶、17-OHP等，其中21-OHD在该疾病中占比较高，属于临床常见疾病类型，因此需对17-OHP浓度进行检测，以此可有效筛查21-OHD缺陷（70%为无临床症状），从而可于后期对症治疗[3-4]。21-OHD病症包含多种类型（失盐型、单纯男性化型、非典型型），其中失盐型病症临床表现严重程度最高，其占比为75%，多于分娩后发病，临床表现为代谢性酸中毒、脱水、呕吐等，严重者极易增加病死风险，其病死率为4.00%～11.30%，同时醛固酮无法达到预期合成量，导致生殖器很难正常发育，女性可出现男性化[5]。随着雄激素含量不断升高，极易使失盐型、单纯男性化型女性患者失去女性特征，逐渐男性化。同时，机体雄激素水平处于升高状态，极易增长骨龄，随着疾病不断进展，骨骺闭合时间提前，很难促进骨骼正常发育，引起新生儿出现矮小症[6]。对非典型患儿而言，相关临床症状严重程度偏低，随着年龄升高，出现雄激素不断升高体征。目前，临床对本病较为重视，并对其开展了有效筛查，以此可通过筛查及时发现21-OHD患儿，并给予对症治疗，减少相关临床症状，对代谢性酸中毒进行有效预防，同时降低疾病所致的病死率[7-8]。因新生儿遗传代谢性疾病相对较多，活产婴儿本病发病率相对较低且有地域差异，如我国四川地区本病发生率为1.72%，石家庄市本病发病率为3.68%，江西省本病发病率为3.57%。在临床中依据该疾病患病率采取相应方法计算截断值，如选择P99.9、P0.1确定截断值上、下限，对该疾病筛查截断值统计显示，其统计数量一般≥10 000例，同时由于数据量与截断值可靠性密切相关，因此应增加相关数据及分析，以此提高截断值数据的可靠性。

新生儿17-OHP浓度水平受到胎龄、出生体重的影响，对于早产儿、低体重新生儿，17-OHP浓度水平有明显升高趋势，所以要制订与新生儿胎龄、出生体重相关的17-OHP浓度水平切值。新生儿胎龄对17-OHP浓度水平可产生较大影响，所以该截断值的计算需依据胎龄筛查结果完整[9-10]。本研究通过多元线性回归分析，患儿胎龄、出生体重是影响17-OHP浓度水平的危险因素，胎龄对17-OHP浓度水平负向影响更为明显，新生儿胎龄增加，其17-OHP浓度水平呈现降低趋势，所以在对疑似患儿筛查期间，需认识到17-OHP筛查截断值设置的重要性，并依据不同胎龄确保设置的有效性，以此提升筛查的可靠性与可行性。在分析筛查指标并获取筛查结果时，需评估相关影响因素（胎龄、低体重等），同时全面制订对早产儿、足月儿有效的筛查截断值。

目前，我国各地区较多实验室建立了该疾病筛查的截断值，均采用了相同的检测方法，但不同截断值数据存在一定差异。若新生儿有激素用药史，在筛查期间极易增加假阳性病例，因此可于分娩后14 d做好二次复查准备，提高筛查的准确度[11-13]。实验室可通过分析相关数据，以此建立早产儿筛查截断值，同时依据数据累积对该数值定期校正[14-15]。本研究结果显示，对早产儿、足月儿采用P99.9百分位数法确定17-OHP截断值，其筛选率较试剂盒低，且通过P99.9百分位数法筛查，不同地区截断值数据不同，如石家庄市早产儿筛查截断值相对较高。若检测指标数值差异明显，则需增加筛查数量，同时在筛查期间总结经验与阳性预测值，依据相关数据给予调整。在对新生儿筛查期间，早产儿17-OHP浓度值若在P99.5～P99.9百分位数，需及时召回进行复查与确诊，并加强对新生儿的随访，以免出现假阴性病例。本研究也存在不足之处，纳入样本量相对较少，因此需进一步增加样本量深入研究。

综上所述，胎龄、出生体重是17-OHP浓度水平变化的影响因素，可依据胎龄建立17-OHP截断值，且假阳性率明显降低。