中药调控肠道菌群改善阿尔茨海默病的研究进展

曾春晖,李绍燕,周观琳,池鑫宇,杨柯

(广西中医药大学,广西 南宁 530200)

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一种进行性神经退行性疾病,β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、tau蛋白过度磷酸化和神经变性/神经元损伤是其主要的神经病理学变化[1],临床表现主要为渐进性记忆认知障碍、语言理解表达能力、日常生活和社会适应能力下降[2]。肠道菌群是寄居在人体胃肠道中的数万亿微生物,发挥着能量摄取、抑制病原体生长、调节免疫系统等作用,与AD、帕金森病、多发性硬化等神经系统性疾病息息相关[3]。随着微生物-肠-脑轴领域的研究兴起,肠道菌群在AD的发生和发展进程中发挥的作用引起学者重视。中药可调节肠道菌群组成和功能,改变其代谢产物,同时中药成分可被肠道菌群转化为生物活性成分而发挥作用[4]。本文从肠道菌群与AD的关系,中药调节肠道菌群改善AD的研究现状进行综述,以期为中药防治AD的研究提供参考。

1 肠道菌群与AD的关系

1.1 AD进展过程中的肠道菌群及代谢产物的变化从认知正常、轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)发展到AD的疾病进程中,肠道菌群构成会发生改变。MCI可视为AD的前驱阶段,每年有5%～20%的MCI患者发展成AD[5]。在MCI受试者的肠道菌群中,厚壁菌门、变形菌门、肠杆菌科和莫吉杆菌科丰度增加,拟杆菌门和毛螺旋菌属丰度降低,菌群代谢产物氧化三甲胺明显升高;而在AD患者中,拟杆菌门、假单胞菌科和罕见小球菌属的丰度增加,厚壁菌门、放线菌门、双歧杆菌属、拟杆菌属和乳梭菌属的丰度降低;菌群代谢物中的原发性胆酸水平降低,甘氨石胆酸、脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺石胆酸、牛磺脱氧胆酸、氧化三甲胺(TMAO)水平升高(见表1)。

表1 MCI和AD患者的肠道菌群差异及其代谢产物变化情况

1.2 肠道菌群影响AD的潜在机制肠道微生物群主要通过免疫途径、内分泌途径、代谢途径等影响AD的进程。在免疫途径中主要调控免疫细胞活化,减轻或加重炎症;在内分泌途径中通过调节胰高血糖素样肽-1(GLP1)和单胺类神经递质的水平;在代谢途径中则是影响γ-氨基丁酸(GABA)、牛磺酸和色氨酸等氨基酸和短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)的代谢,回调异常的肠道菌群结构,从而影响AD(见表2)。

表2 肠道菌群影响AD的潜在机制

2 通过调节肠道菌群构成改善AD的中药

中药成分众多,可通过多靶点、多途径干预肠道微生物构成而影响中枢神经系统(central nervus system,CNS),缓解中枢神经系统性疾病,研究表明部分中药、中药单体及中药复方可通过调控肠道菌群发挥改善AD的作用。

2.1 中药单体中药单体化合物主要通过调节肠道菌群的丰度,改善肠道菌群紊乱,减少脑内Aβ的含量,减缓AD的发生和发展(见表3)。

表3 调控肠道菌群改善AD的中药单体

2.2 单味中药单味中药主要通过调节肠道菌群构成,增强胰岛素信号、减少神经炎症,减少Aβ沉积,改善AD的病理变化。受药物影响较大的差异菌群多隶属于厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门,见表4。

2.3 中药复方中药复方主要通过抑制炎症因子释放,减轻神经炎症,调控相关通路的级联反应,减少Aβ沉积,调节肠道菌群结构,改善AD。中药复方作用后的差异菌群仍以厚壁菌门和拟杆菌门为主,放线菌门和变形菌门的数量增加,且出现新的差异菌群,如互养菌门、Pullicaecorum、黏液性细菌等(见表5)。

表5 调控肠道菌群改善AD的中药复方

3 讨论

由MCI发展至AD,患者肠道菌群构成及其代谢产物发生明显改变,厚壁菌门/拟杆菌门的比值减小,与Aβ、Tau等蛋白水平正相关的菌群如肠杆菌科、莫吉杆菌科和假单胞菌科,及代谢产物如初级、次级胆酸和TMAO等增加,与认知功能正相关的拟杆菌属和毛螺旋菌属丰度减少。

肠道微生物群主要由“微生物-肠-脑轴”介导与CNS进行双向、持续交流,通过免疫途径、内分泌途径、代谢途径影响AD进程。肠道菌群及其代谢紊乱可导致肠道屏障破坏和系统性炎症,引发系列免疫反应导致AD的发展[53]。通过调控免疫-内分泌系统,调节各种神经递质和神经调质的合成、释放,从而影响CNS功能。代谢组学研究发现,AD患者粪便中色氨酸、短链脂肪酸和胆汁酸途径代谢失调,与肠道生态失调和认知障碍相关[21],色氨酸可通过调节吲哚衍生物、犬尿氨酸途径和血清素合成来协调胃肠生理机能和CNS功能[54];微生物来源的各种短链脂肪酸(SCFAs)是肠-脑轴的关键介质,SCFAs诱导小胶质细胞成熟及调节小胶质细胞表型来促进Aβ沉积[19],AD患者肠道中产SCFAs的菌群比例显著降低[24,55]。

中药单体的作用机制相对简单,主要通过减少Aβ沉积、降低Tau蛋白磷酸化水平,调节肠道菌群丰度来改善AD,其中黄酮类成分还可以减少海马神经元损失、提高总SCFAs的浓度。单味中药作用机制较复杂,可以调节菌群紊乱,减少Aβ的形成并增加其清除,逆转AD病理学标志物和代谢物水平,增强海马胰岛素信号和学习记忆能力,减轻神经炎症。相较于中药单体和单味中药,改善AD的中药复方对肠道菌群构成的影响更为复杂,多味药共同发挥作用,其作用机制更全面、复杂。中药复方在中药单体和单味药的作用基础上,增加了调节激素受体水平和信号通路等作用。这也体现出中药通过多靶点、多途径发挥作用的特点。

目前对中药调控肠道菌群改善AD的研究,还停留在分析中药影响肠道微生物的种类和代谢物的层面,中药、肠道菌群和AD三者之间的相互关系尚未明确,且多数研究还停留在动物模型阶段。由于实验动物与人之间的物种差异性,动物实验的结果说服力不强,还需开展更多临床实验研究加以验证。后续研究应着重于探讨中药与菌群之间的作用关系,鉴别对药物敏感的菌群及与AD相关的菌群及其代谢标记物,并加以验证,明确中药调控肠道菌群改善AD的作用机制。