铂基纳米制剂平台在医学多模态成像中的应用

李贺莹，高京丕，郭鹏山，何卿豪，林蔓萍，顾硕，李景华,*

1.河南科技大学医学技术与工程学院，河南 洛阳 471003；2.海南医学院急诊创伤学院，海南 海口 571199；*通信作者 李景华 anubiss1860@163.com

铂基材料在肿瘤医用治疗方面具有非常广泛且高效的应用，如铂类金属抗癌药物顺铂类药物，可以作为化疗药物损伤DNA以杀伤肿瘤细胞[1]。同时，这种化疗药物还可以调节免疫抑制环境，联合免疫检查点抑制剂协同治疗肿瘤[2]。此外，铂基材料还可以通过电动力治疗、光动力治疗、光热治疗消除癌性病变组织[3]。目前多数研究联合2种或以上治疗方法，对肿瘤进行多手段联合治疗，从而提高治疗效果。在实现多手段联合治疗的同时，也可以通过多种模态成像技术协同对治疗过程进行监控和实时示踪，以期达到更好的诊疗效果。

多模态成像技术能够实时监控和记录肿瘤组织的病理特性，观察肿瘤治疗过程及治疗状态，在肿瘤的临床诊疗中具有广泛的应用前景[4]。因此，本研究发现铂基纳米制剂平台可以作为多模态纳米影像探针，改变医学图像的对比度并提高癌症治疗效果。本文拟基于铂基纳米制剂平台的多模态成像引导癌症治疗在医用开发和医学研究中的应用进行综述。

1 光声成像（photoacoustic tomography，PA）/PT光热成像（photothermal tomography，PT）/CT三模态成像

PA是一项具备光学成像中高选择性和超声成像中深穿透性双重优点的新型医学成像方法，目前主要用于浅表组织成像和小动物活体成像，是一种无创且低成本的成像方法[5]。CT是一种常用的医学成像方法，具有深组织穿透和高分辨率的优点，它通过人体不同组织部位对X射线衰减能力的差异，定量测量组织的CT值从而检测各种病变的发生[6]。由于金属的存在会产生伪影，并且难以发现微小病灶，限制了CT检查的准确性。PT借助具备光热转换能力的材料，将光能转换成热能，可通过实时监测肿瘤内温度变化评估光热治疗的效果，但受到近红外光穿透深度的限制，无法诊断和治疗大型及深层肿瘤。

不同成像方法有其各自的优缺点，其关注点也有所侧重，将PA/PT/CT 3种成像方法整合，可实现不同成像模式间的互补，提高诊断准确度，达到精准治疗的要求。基于此，研究人员相继报道了CT/PT/PA三模态成像的造影剂，如二维铂铋（PtBi）纳米板[7]、多功能纳米平台PDA-Pt-CD@RuFc[8]以及同一研究小组研发的PtBi-β-CD-Ce6纳米平台[9]和Au2Pt-PEG-Ce6纳米制剂[10]。

Xie等[9]构建的PtBi-β-CD-Ce6纳米制剂平台首先合成PtBi纳米酶，然后在其表面修饰β-CD及光敏剂Ce6（图1A），实现了光热治疗和光动力治疗的协同治疗。如图1B，PtBi纳米酶可以发挥其过氧化氢酶活性，将肿瘤部位内源性过氧化氢转化为氧气，从而增加光动力治疗过程中的氧源，同时光热引起的血管舒张也可以增加氧气的供给，大幅度提高了治疗效果。由于高原子序数元素（铂和铋）的存在，该纳米制剂可用于CT成像，将该制剂直接注射到实验小鼠的病变部位，发现病变部位的CT信号较正常组织更强（图1C），并且温度明显升高（图1D），表明其在体内具备CT成像和PT的性能。由于PtBi具有广泛的近红外吸收能力，检测其体内的PA成像性能。根据图1E，在病变部位注射该纳米制剂后，PA信号强度较周围正常组织明显增高。以上结果表明，铂基纳米制剂平台是一种高效的CT/PT/PA三模态成像造影剂，可同时实现癌症诊断和治疗。

图1 PtBi-β-CD-Ce6的制备及多模态成像图。A：PtBi-β-CDCe6的制备流程；B：PtBi-β-CD-Ce6的联合治疗及其三模态成像示意图；C：PtBi-β-CD-Ce6注射前后CT成像图，注射后肿瘤部位CT信号明显增强；D：光热图像，与注射生理盐水组相比，温度升高；E：PA图像，与对照组相比，肿瘤部位光声信号增强[9]。normal saline：生理盐水；PtBi：铂铋纳米酶

根据光声信号、温度及CT信号强度随时间的变化，可推测肿瘤细胞对铂基纳米材料的摄取量，当信号强度最大时，表明纳米材料已大量蓄积在肿瘤部位，是体内治疗的最佳时间。同时，观察温度的变化可以推测光热治疗对肿瘤细胞热消融的效果，以上均表明多模态成像技术可以监测治疗效果，同时提高肿瘤治疗效果。

2 PA/CT/荧光三模态成像

红外二区荧光成像是目前新型成像的研究热点之一[11]。随着多模态成像引导癌症治疗的多功能纳米平台的开发，越来越多的新模态成像技术研究相继报道，多功能纳米结构AuNR-Pt@Ag2S用于体内肿瘤消融的同时，还用于CT/PA/近红外二区荧光成像[12]。随着时间的推移，该纳米结构在病变组织内逐渐聚集，荧光信号强度也不断增加（图2A），表明肿瘤对铂基纳米制剂平台具有较高的被动靶向摄取效率。PT基纳米制剂平台显著增强肿瘤病灶部位CT和PA的高分辨率和深穿透力[13]，注射24 h后，肿瘤区域的CT和PA信号可以达到较高强度，且与荧光成像一致（图2B、C），能够很好地对肿瘤病灶部位进行成像标记，有助于后续治疗的进一步实施。

图2 AuNR-Pt@Ag2S的制备及多模态成像图。A：红外二区荧光成像，荧光信号随时间逐渐增强；B：CT成像，CT值随时间逐渐增大；C：PA，光声信号逐渐升高；D：体外研究中小鼠各器官的荧光强度[12]。Lung：肺；Heart：心脏；Kidney：肾；Liver：肝；Tumor：肿瘤；Spleen：脾

You等[14]构建的纳米制剂平台ICG-PtMGs@HGd负载了近红外有机染料吲哚菁绿，Morales-Conde等[15]构建了搭载ICG的铂基诊疗纳米载体，Yan等[16]制备的Fe3O4@PDA@Pt-PEG-Ce6纳米平台引入近红外光敏剂Ce6[17]，均可作为理想的荧光成像试剂实现近红外荧光成像，同时将光动力治疗与光热治疗整合，以协同治疗肿瘤。通过体外研究，分析各器官（心、肝、脾、肺、肾）的荧光强度（图2D），可以检测该制剂在生物体内的分布及其排泄方式，验证其生物安全性，这种成像方式为治疗的安全性和有效性提供了依据。

3 弛豫增强MRI

治疗过程和效果通常需要利用体内医学成像进行监测，以确定肿瘤病灶是否已被精确和完全定位。MRI与CT是现代医学肿瘤诊疗中最常见的2种成像定位技术。MRI能观察软组织异常，而CT则更适用于骨相关疾病[18]。此外，CT和MRI均可以通过计算和评估肿瘤及附近区域造影剂的微循环灌注区分良、恶性肿瘤[19]。将CT和MRI技术同时应用到肿瘤治疗平台中，可以提高图像对比度，并追踪微小病灶。

目前MRI纳米平台大多螯合能够减少横向和纵向弛豫时间的T1和T2造影剂，如Fe3O4或Gd3+等。同时，联合铂基的CT成像能力，如Ma等[20]合成的铂基修饰的纳米材料NMOF545@Pt。在这个复合材料中，锰中心的卟啉有利于缩短纵向T1弛豫时间，可以获得T1WI图像，而铂基的高原子序团簇作用可以减弱X射线穿透，提高CT图像质量。此外，铂基纳米制剂平台NMOF545@Pt还可以增强光声效应。因此，通过NMOF545@Pt可以同时实现CT/MRI/PA三模态成像，从光学、电学、磁学3个角度提供更准确的肿瘤信息，区分肿瘤部位与周围正常组织，为肿瘤的精准治疗提供了很大的应用前景。

4 临床转化现状与挑战

目前，铂基纳米制剂平台在临床转化应用中尚存在具体问题，主要包括：①安全性[21-22]。铂基纳米制剂在体内的分布、代谢和毒性方面尚未完全研究清楚，影响了其临床应用。②临床诊断应用[23-27]。PT、PA及荧光成像方式由于图像边缘模糊，无法用于诊断疾病，仅能作为辅助成像方法协助CT、MRI诊断。③生产和技术成本[28-29]。铂基纳米材料的制备和纯化成本较高，同时多种成像技术结合需要相应的设备和人力成本，限制了其大规模应用和商业化生产。④标准化和规范化[30]。由于不同铂基纳米制剂的形态和功能不同，其多模态成像技术之间也存在差异，需要制订一系列标准化生产、操作流程和不同成像技术的分析方法，以确保其临床应用的安全性和有效性。

因此，需要对铂基纳米制剂平台进一步开展研究和探索，以确定多模态成像技术在临床上的最佳应用方法，促进其早日实现临床广泛应用。

5 总结与展望

综上所述，铂基纳米制剂平台可以作为多功能医用多模态成像造影剂，能够快速、实时在肿瘤诊疗过程中进行定位示踪和在线监测，并能实时监控肿瘤治疗过程，将诊断和治疗功能相结合，从而提高肿瘤治疗的安全性和实效性。相信随着对铂基纳米制剂平台多模态成像技术的进一步深入研究，更安全有效的协同诊疗一体化抗肿瘤临床应用方案将会进一步提升肿瘤患者的临床治疗效果。