多模态超声诊断甲状腺肿瘤

罗渝昆

解放军总医院第一医学中心超声诊断科，北京 100853；*通信作者 罗渝昆 lyk301@163.com

超声是甲状腺疾病首选的影像学检查方式，能够显示甲状腺大小、回声、检测局灶性病变并显示其特征[1]，准确计算病灶大小，识别病灶内部结构和血流情况[2]及评估甲状腺腺体的弥漫性改变[3]。甲状腺超声能够确诊甲状腺结节或肿块，诊断效能优于传统触诊[4]。此外，超声还可应用于甲状腺的介入诊疗过程[5]。

超声技术在近年迅速发展，从1970年的低分辨率B型超声[6]到空间复合超声成像技术的出现，是组织可视化的重要一步[7]。组织谐波成像技术的引入进一步改善了甲状腺结节超声图像分辨力[8]。多普勒超声技术可以提供甲状腺相关血管和病灶血管分布情况，与灰阶超声共同用于评估甲状腺疾病[2]。超声弹性成像能够评估组织弹性特征[9]，是测量甲状腺组织和病灶硬度的理想方法[10]，根据测量的物理量可分为应变弹性成像和剪切波弹性成像。超声造影（CEUS）将含有微泡的造影剂注入外周静脉系统，随血流循环至靶目标，来自血流的超声波信号被显著放大，以提供微血管系统和组织灌注的信息，已广泛应用于甲状腺疾病的临床诊断[11]。近年来，人工智能（artificial intelligence，AI）技术迅速发展，已经应用于甲状腺结节辅助诊断的临床实践。多模态超声技术单独或联合应用对甲状腺结节的诊断具有一定价值。

1 甲状腺肿瘤流行病学

甲状腺结节是一种临床常见疾病，检出率为4%～7%[12-13]。随着影像技术的发展尤其是高频超声技术的广泛应用，甲状腺结节的检出率提高至50%～68%[14]。大部分甲状腺结节为良性，但仍有5%～15%的结节为恶性[14-16]。全球甲状腺癌的发病率在近50年内大幅度增长[17]。2020年全球甲状腺癌新发病例约586 000例，居最常见癌症第9位，女性发病率是男性的3倍，高达1/10 000，居女性最常见癌症第5位[18]。甲状腺癌数量增加主要归因于低风险的甲状腺乳头状癌检出率的增长[19]，然而，与甲状腺乳头状癌相关的死亡率稳步下降[20]。

目前国内外指南推荐超声作为诊断甲状腺疾病的首选影像学检查[14,16,21]，在制订甲状腺结节患者最佳诊疗方案中具有重要作用。超声检查能够发现甲状腺结节并对结节进行恶性风险分层，同时对甲状腺恶性肿瘤患者进行术前颈部淋巴结转移状态评估及术后监测。近年来，临床中广泛应用的甲状腺结节超声风险分层系统及甲状腺影像报告和数据系统（thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS）[14,16,22-23]，已经从单纯评估甲状腺结节恶性风险程度扩展到基于超声影像对甲状腺结节患者进行管理，包括评估侵袭性甲状腺癌、选择符合穿刺活检要求的患者以及在穿刺活检前后对甲状腺结节进行评价。若甲状腺结节超声图像具有某些典型特征，表明其恶性肿瘤的风险增加，如实性结节、低回声、边缘不规则、微钙化和纵横比＞1，然而以上特征的敏感度或特异度不足，既不足以证实也不能够排除甲状腺癌的诊断[24]。近年来，弹性成像、超微血流成像、CEUS以及AI等多模态超声技术的引入，提升了甲状腺恶性肿瘤的诊断效能，促进了甲状腺疾病超声诊断从常规超声的良恶性鉴别，过渡到更精准的风险分层诊断模式。

2 二维超声诊断甲状腺肿瘤

基于灰阶超声的TI-RADS[14,16,22-23,25]是应用较为广泛的风险分层方法，该系统将甲状腺超声术语标准化，使甲状腺癌风险程度及应采取的对应措施一目了然，在临床上得到广泛应用。

TI-RADS的引入将二维超声对甲状腺恶性肿瘤的诊断效能提高至接近细针穿刺术细胞学诊断的水平，具有较高的诊断准确度、敏感度和阴性预测值[26-27]；同时，所有TI-RADS均根据甲状腺结节的大小和风险类别建议何时进行超声引导下穿刺活检，为甲状腺肿瘤患者的管理提供了依据。美国放射协会（American college of radiology，ACR）TI-RADS优于非分类的传统风险分层，能够提高结节的诊断准确度，显著减少不必要的穿刺活检数量[28]。开发TI-RADS的目的是通过对常规超声图像中甲状腺结节特征准确分类进一步提高对结节良恶性的诊断准确度[29]。然而，TIRADS的临床应用仍然存在限制和多样性，特别是由于目前有多种类型的TI-RADS，临床医师在选择过程中存在主观性，诊断结果受观察者间差异性的影响较高[30-31]。此外，大部分TI-RADS基于甲状腺肿瘤的二维超声特征建立，并未纳入甲状腺结节的生物学特征，如组织硬度和血流灌注等生物学特征。因此，统一并完善TI-RADS为甲状腺肿瘤患者制订个体化诊疗方案，是甲状腺超声研究的重点。

3 弹性成像诊断甲状腺肿瘤

组织硬度是重要的生物学特性之一，甲状腺恶性结节的硬度通常高于良性结节[32]。临床医师长期通过触诊进行初步检查以了解病灶的硬度特征，但该方法受主观因素的影响较高。1991年，Ophir等[33]首次报道弹性超声成像模型，通过测量组织在外力作用下的形变反映组织硬度。与提供形态学特征的传统二维超声技术相比，弹性超声成像技术能够定性、定量地提供组织硬度、均匀性等生物学特征，帮助临床医师多角度了解病灶从而做出诊断。应用弹性成像技术区分甲状腺结节良恶性是研究的热点之一[34-39]。既往研究结果表明，弹性超声成像诊断甲状腺恶性肿瘤具有较高的敏感度和特异度[38,40-41]。一项前瞻性多中心研究显示，实时弹性成像能够提高二维超声诊断甲状腺恶性肿瘤的敏感度[37]。同时，其在诊断甲状腺肿瘤良恶性时还表现出较高的阴性预测值（93%～99%）[42-44]，在排除恶性肿瘤方面具有优势，对于患病率较低的甲状腺癌具有一定的临床价值。另一方面，弹性超声成像的阳性预测值明显较低，质地较硬的甲状腺结节中仅约30%～50%为恶性[45]。此外，对于具有广泛的粗大钙化和以囊性成分为主的甲状腺结节，弹性超声成像并不适用[46]。

综上所述，弹性超声成像技术能够提供更多有助于鉴别甲状腺实性结节良恶性的生物学信息，但不能够取代常规超声；在结合常规二维超声图像特征后，能够更准确地对甲状腺结节进行恶性风险分层，具有潜在的临床应用价值。因此，指南推荐将该技术列为诊断甲状腺疾病的常规检查方法[22]。

4 微血流技术诊断甲状腺肿瘤

肿瘤内新生血管的形成，尤其以形态不规则、走行迂曲的新生血管为主，是恶性肿瘤增殖的主要表现之一[47-48]。因此，当影像学提示占位性病变内出现杂乱无章的新生血管时，高度提示恶性肿瘤可能。传统多普勒超声技术包括彩色多普勒血流成像（CDFI）和能量多普勒成像，均能够显示组织血流信号。与传统多普勒技术相比，超微血流成像技术在显示微循环灌注细节方面的能力更胜一筹。该技术利用时间空间相干原理，采用先进的滤波技术提取低速血流信号，对于微循环血流和低速血流具有更高的敏感度和分辨率，同时保证了高帧频，可以更准确地显示肿瘤内部及周边微血流分布情况，从而判断病变程度和良恶性[49-51]。近年来，多项研究结果表明甲状腺结节周边及结节内部的微循环灌注模式与甲状腺结节良恶性具有相关性。Chen等[52]对比传统CDFI、能量多普勒成像技术和超微血流成像技术显示甲状腺结节微循环灌注方面的能力，并联合常规二维超声结合ACR TI-RADS风险分层对甲状腺结节良恶性进行诊断，发现超微血流成像技术能够更好地显示甲状腺结节微血流分布模式，结合常规二维超声图像特征能够提高对TI-RADS 4类甲状腺结节的诊断效能，其中恶性甲状腺结节的微血流分布模式以结节周边穿支型微血流模式为著。一项荟萃分析结果表明，超微血流成像技术对甲状腺恶性结节的诊断效能优于CDFI，可以提供更多关于微血管分布的信息，弥补CDFI的不足，具有较好的临床应用价值[53]。然而，上述研究存在一定的局限性：纳入直径＜1 cm的甲状腺结节的研究数量较少，无法评估超微血流成像技术诊断甲状腺微小癌的能力；此外，成像设备各不相同，检查参数的设置存在差异，缺少统一的诊断标准或阈值。因此，超微血流成像技术鉴别甲状腺结节良恶性的诊断效能需要进一步行多中心研究验证。

5 CEUS诊断甲状腺肿瘤

CEUS通过向外周静脉内注射含有微泡的造影剂，有效增强组织器官的血流信号，可更好地反映肿瘤的微血流灌注情况，在鉴别甲状腺结节良恶性及评估甲状腺结节介入治疗效果方面有一定价值[54]。相关研究发现甲状腺微小结节在CEUS时表现为低增强、不均匀增强、周边不规则增强及造影剂“慢进慢出”等特征时，恶性风险增加；而边缘光滑的均匀强化和造影剂的“快进慢出”特征是良性结节的标志[11,55]。对甲状腺肿瘤进行恶性风险分层时，联合其CEUS的表现，能够提高诊断准确度，有助于减少不必要的穿刺活检[56-57]。

CEUS不仅在检测或排除甲状腺癌方面表现出较好的诊断价值，还在指导良、恶性甲状腺结节消融术及转移性淋巴结消融术中发挥重要作用，通过对比成像准确显示消融范围以评估治疗效果[11]，CEUS在甲状腺结节管理中的应用具有不可替代的作用。

然而，CEUS需要向静脉内注射造影剂，是一种微创检查。此外，甲状腺良、恶性结节在CEUS中的特征仍停留在研究层面，尚未纳入指南应用于临床。既往研究报道了造影剂的几种常见不良反应，包括头痛、恶心、皮疹和注射部位反应，甚至过敏性休克[58]。因此，在临床应用过程中应严格遵守造影剂使用规范，并在医疗设施完善的环境中进行检查。

6 AI诊断甲状腺肿瘤

AI是指应用设备模拟人类认知过程以解决复杂任务[59]，已广泛应用于甲状腺结节的恶性风险分层和癌症的早期检测。深度学习方法逐渐从输入数据中提取更高级别的特征数据并自动从数据中学习辨别特征，能够处理复杂的非线性关系，可以实现疾病诊断自动化，避免人为干预。近年来，AI在鉴别甲状腺结节良恶性方面的诊断效能与高年资医师的诊断效能相当，同时，作为辅助诊断工具，能够提高经验不足医师的诊断效能，做出诊断并制订进一步的治疗方案[60-63]。

AI可以提高超声诊断的准确度，并通过使用标准化的数学算法显著减少观察者间的差异。在应用AI诊断甲状腺结节良恶性过程中，AI模型能够捕获甲状腺结节特征并对其进行分析，以提供相应的TI-RADS风险分层[64]。相关研究将各种类型的深度学习网络模型与具有不同经验的放射科医师的诊断效能进行对比，结果均显示AI具有很高的诊断准确度（＞90%），与放射科专家无显著差异；其中大部分研究显示两者的诊断水平相当[64-66]；一部分研究提示AI的诊断准确度显著高于放射科专家[61,67]，而另一部分研究显示放射科专家的诊断准确度优于AI系统[68-69]。尽管研究结果仍然存在争议，但一项荟萃分析结果表明，AI系统的诊断敏感度与高年资放射科医师相似，而特异度和诊断优势比则低于高年资放射科医师[70]。另一方面，绝大多数研究结果表明，在超声诊断甲状腺结节良恶性方面，AI比低年资（经验＜5年）放射科医师具有更好的诊断效能[60,65-66,71]。以上研究均认为AI系统可作为一种有效的辅助诊断工具，提高低年资超声医师对甲状腺结节的诊断效能[60,72]。

AI系统的另一个重要优势是能够获得更系统化的结果，减少观察间的差异。对甲状腺结节风险分层预测能力的高可变性、分层的高异质性以及对小结节（＜1 cm）缺乏可靠数据是目前TI-RADS的主要限制[73-74]，应用AI能够降低预测可变性和观察者间的差异，使通过不同TI-RADS分类系统获得的结果趋于标准化。根据TI-RADS建立的AI模型与根据甲状腺结节状态（良性或恶性）建立的模型相比，前者具有更高的准确度，同时，该模型的特异度高于高年资医师和中年资医师[75]。

然而，基于不同超声设备采集的图像所建立的AI模型的通用性可能并不理想，在样本采集阶段和软件标准化制订阶段就已经决定了AI模型的限制性。因此，在应用AI系统时，需要事先根据病例纳入标准进行严格筛选，并对AI效能进行精准评估。

7 多模态超声成像

鉴于不同超声新技术的优势和局限性，多项研究将常规灰阶超声及灰阶超声基础上建立的TI-RADS指南结合1项或多项超声新技术进行联合诊断，尝试提高甲状腺结节的诊断效能。Ahn等[76]利用常规超声联合超微血流成像技术和弹性成像技术提高了对甲状腺良、恶性结节的诊断特异度。Ruan等[56]利用CEUS定性参数结合二维灰阶超声，尝试建立超声造影甲状腺报告系统，通过与ACR TI-RADS等指南的9个甲状腺报告系统对比，发现其模型诊断效能最优，且具有最高的结节穿刺活检阳性率和最低的不必要穿刺活检率。Brandenstein等[77]利用常规超声联合剪切波弹性成像和CEUS建立了甲状腺结节评分系统，在甲状腺恶性结节的检测中显示良好的诊断效能。另外，多项研究探索了常规超声联合弹性成像和CEUS等多模态超声影像技术，在甲状腺结节良恶性鉴别诊断、细胞学类型不明确结节的诊断及患者术前风险评估等临床问题上，均显示其良好的应用前景[78-81]。

8 小结

超声是甲状腺疾病的首选影像学检查方法，对良恶性肿瘤的鉴别起重要作用。多模态超声技术可从多角度提供甲状腺肿瘤的特征，包括肿瘤大小、血流灌注、组织硬度等，综合上述形态学和生物学信息，可有效帮助超声医师全面了解病灶信息，更准确地对肿瘤进行分类诊断。结合多模态超声技术及AI，构建基于临床和影像的诊断预测模型，建立甲状腺肿瘤诊断及预后预测系统是未来甲状腺肿瘤研究的重点，对提高甲状腺肿瘤术前诊断的准确度、患者个体化治疗方案的制订以及预后预测具有重要临床意义。