阿扎胞苷联合高三尖杉酯碱治疗老年慢性粒-单核细胞白血病的疗效和安全性分析

丰江舟 孙晓星 纪晓娟 葛洪峰

慢性粒-单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia,CMML)是一种兼具骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)和骨髓增殖性肿瘤特征的血液系统恶性肿瘤[1]。CMML好发于老年人,其发病率约为(3～4)/10万[2]。CMML预后较差,中位生存期约为17个月[3]。因为老年CMML病人临床体能状态差、多伴有其他器官疾病,所以临床不宜实施造血干细胞移植治疗,其他治疗手段也非常有限。高三尖杉酯碱为治疗MDS的常用药物之一,阿扎胞苷联合高三尖杉酯碱有协同抗肿瘤作用[4],但是国内外采用阿扎胞苷联合高三尖杉酯碱治疗CMML的研究甚少。本研究拟分析阿扎胞苷联合高三尖杉酯碱方案治疗老年CMML的有效性和安全性,选取2018—2022年于我院就诊的36例老年CMML病人作为研究对象进行分析,现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 一般资料 选取 2018—2022年安徽医科大学附属亳州医院血液科收治的符合入组条件的病人40例,采用随机数表法分为试验组和对照组,每组各20例。纳入标准:经骨髓穿刺检查确诊为CMML,肝肾功能基本正常,预计生存时间≥3个月。排除标准:合并严重肝肾功能不全、心肺疾病以及其他恶性肿瘤疾病。研究期间,对照组脱落3例(2例失访,1例拒绝继续用药),试验组脱落1例(1例拒绝继续用药)。最终共计有效完成36例,其中试验组19例,年龄60～78岁,平均(68.25±5.68)岁;对照组17例,年龄60～76岁,平均(66.75±4.55)岁。所有病人均为确诊CMML的初治病人,符合CMML诊断标准[5]。2组病人年龄、性别等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究方案经单位伦理委员会批准(亳医伦理2017-164)。所有病人均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组采用阿扎胞苷方案进行治疗,具体为阿扎胞苷75 mg/(m2·d),第1～7天,皮下注射,每28 d为1个治疗周期,共治疗24个周期。试验组病人采用阿扎胞苷联合高三尖杉酯碱治疗,具体为高三尖杉酯碱 1 mg/(m2·d),第1～14天,静脉滴注;阿扎胞苷75 mg/(m2·d),第1～7天,皮下注射,每28 d为1个治疗周期,共治疗24个周期。

1.3 观察指标

1.3.1 不良反应发生情况:比较2组病人在研究期间的不良反应发生率,其中不良反应包括消化道反应以及血液学反应。

1.3.2 实验室指标:入院次日晨起抽取空腹静脉血,测定血清样本中WBC、Hb、PLT和乳酸脱氢酶(LDH)水平。

1.4 疗效判定标准 国际上尚无CMML疗效标准共识,主要参考成人MDS/MPN 疗效标准[6]和MDS国际工作组(International Working Group, IWG)标准(2006)[7]。每2个治疗周期后完善骨髓穿刺检查判断疗效,取最佳疗效为评价指标。疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、骨髓完全缓解(mCR)、血液学改善(HI)及疾病稳定(SD)和治疗失败。总缓解率(ORR)为CR、PR、mCR及HI的病人例数占总病例数的百分比。

1.5 随访 采用电话、门诊随诊、医院病历登记系统等方式进行随访。随访截止时间为2022年12月31日。

2 结果

2.1 2组临床资料比较 2组年龄、性别、WBC、Hb、PLT以及LDH比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组临床和实验室指标比较

2.2 安全性分析 2组病人均无因不良反应而停药,对照组总体不良反应发生率为21.85%,试验组总体不良反应发生率为23.31%,2组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组病人不良反应比较(n,%)

2.3 疗效分析 试验组中CR 11例,PR 3例,HI 2例,治疗失败3例,ORR为84.2%;对照组中CR 7例,PR 1例,SD 1例,治疗失败8例,ORR为52.9%。试验组ORR明显高于对照组(P=0.041)。

2.4 2组病人预后比较 随访4年后,试验组病人中位生存时间为33.8个月,明显高于对照组中位生存时间21.2个月,差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

CMML是血液系统恶性肿瘤之一,好发于老年人群。随着社会的发展、人们生活水平的不断提高以及老龄化时代的到来,CMML发病率呈逐年上升趋势。异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是目前有可能治愈CMML的唯一方法,但是多数老年CMML病人不适合选择造血干细胞移植治疗。

在不适合进行造血干细胞移植的CMML病人中,去甲基化药物阿扎胞苷和地西他滨是最常用的治疗药物,在慢性粒-单核细胞白血病诊断与治疗中国指南(2021年版)中被推荐应用[5]。一项入组76例CMML病人的多中心Ⅱ期研究表明[8],阿扎胞苷的ORR为43%。意大利一项入组43例高危CMML的Ⅱ期研究结果表明[9],阿扎胞苷治疗病人的ORR为47.6%,CR率为16.6%,中位OS为17个月。检索文献发现,去甲基化药物治疗CMML的中位生存期为17～24个月,ORR为25%～71%[10-14]。上述研究结果都反映出去甲基化药物在CMML中的有效率不高、生存期较短。因此,积极探索新的有效治疗老年CMML的方案成为当前研究的重点内容。

高三尖杉酯碱是从头紫杉中分离得到的天然植物生物碱,具有抗白血病作用。以往的研究揭示了高三尖杉酯碱的不同药理机制,包括通过与核糖体亚基结合抑制蛋白合成[15-16],以及通过改变凋亡相关蛋白诱导白血病细胞凋亡。此外,最近的研究表明,高三尖杉酯碱也可以抑制NF-κB信号通路[17],并通过改变蛋白酪氨酸激酶磷酸化来调节JAK2-STAT5信号通路,进而发挥抗白血病作用[18]。同时,阿扎胞苷联合高三尖杉酯碱具有体外协同抗白血病作用,其对部分预后不良的急性髓系白血病病人治疗有效且耐受性良好[4]。我们的研究证实,阿扎胞苷联合高三尖杉酯碱在老年CMML中具有较高的有效率和较好的安全性,效果优于单纯阿扎胞苷治疗。

综上,与单纯阿扎胞苷方案相比,阿扎胞苷联合高三尖杉酯碱治疗老年CMML不仅能够提高治疗的总有效率,同时安全性较高。由于目前纳入研究的病例数较少且随访时间较短,仍需要大样本的临床试验进一步评估。