依折麦布与海博麦布的药品遴选实践Δ

高 媛,王晓倩,张之晗,李从欣#

(1.河北医科大学第三医院药剂科,石家庄 050051; 2.河北医科大学第四医院临床营养科,石家庄 050011)

动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)患者,特别是有额外风险调节因素的增强风险者、不伴ASCVD的家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)患者和高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的患者,即使经过强化他汀类药物单药治疗,也只有少部分患者的LDL-C达到目标水平[1-2]。2021年欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)实践指南推荐,对于高危和极高危患者,应尽早使用他汀类药物-胆固醇吸收抑制剂联合治疗[3]。目前,临床上应用的胆固醇吸收抑制剂主要有依折麦布、海博麦布。作为首个胆固醇吸收抑制剂,依折麦布于2002年在美国被批准上市。海博麦布作为我国首个自主研发的胆固醇吸收抑制剂于2021年上市,海博麦布的问世打破了进口依折麦布垄断的局面。目前国内已有多个药品遴选工具,根据不同工具的适用范围、院内药品目录结构、考虑药品的多维度特性等[4],结合河北省及院内目前的药品评估相关要求,为遴选安全、有效、经济、更为优质的胆固醇吸收抑制剂提供更客观直接的依据,本研究以《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》[5]为指导,对依折麦布和海博麦布进行评估。

1 资料与方法

1.1 药品评价与遴选评分细则

根据《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》,对依折麦布和海博麦布进行量化评价。考核内容包括10项,总计100分。具体指标及分值:药学特征(20分);有效性(20分);安全性(20分);经济性(20分);医保(5分);基本药物(3分);贮藏条件(3分);药品有效期(3分);全球使用(3分);生产企业状况(3分)。其中,前4项共计80分,是药物的核心属性,是药物评价的主要部分;其余6项共计20分,反映了药物稳定性、可获得性和国家支持情况。在10项评估内容及权重分布不变的基础上,对部分打分规则进行了细化,包括药剂学和使用方法、特殊人群、生产企业状况。药品评估指标及权重新增细则见表1[6]。

表1 药品评估指标及权重新增细则

1.2 药品评估资料与药品信息的获取

通过查阅依折麦布和海博麦布相关诊疗规范、临床指南、专家共识等,分析遴选药品的药学特性、有效性。通过阅读药品说明书及检索万方数据库、中国知网、维普数据库、Embase、PubMed等数据库,获取依折麦布和海博麦布的安全性、贮藏条件、药品效期等基本属性。根据药品外包装是否有一致性评价字样,通过查验中国上市药品目录集和国家药品监督管理局药品审评中心公告,对药品一致性评价进行判定。通过登录药品集中采购平台、国家医疗保障局等政府网站,获取同通用名、主要适应证可替代的药品的经济性。通过《国家医保目录》考察药品的国家医保支持相关信息,查阅《国家基本药物目录》判定药品是否为国家基本药物。从《制药经理人》公布的世界销量前50名和国家工业和信息化部医药工业百强榜的企业中获取药品生产企业信息。

1.3 评分结果与推荐标准

评分结果可用于划分推荐等级,便于医疗机构引进新品种和调整已有品种。具体推荐等级及实施原则见表2。

表2 药品量化评分与应用推荐情况

2 结果

2.1 药学特性

2.1.1 适应证:依折麦布和海博麦布均为选择性胆固醇吸收抑制剂。两者均作为饮食控制以外的辅助治疗,可单独或联合他汀类药物用于降低总胆固醇、LDL-C和载脂蛋白B水平,治疗原发性高胆固醇血症[7-9]。2022年一项欧洲共识中指出,对于所有急性冠脉综合征(ACS)患者,应立即启用他汀类药物联合依折麦布双重降脂治疗[10]。依折麦布为临床必需,适应证评分为3分;海博麦布疗效确切,临床需要,适应证评分为2分。

2.1.2 药理作用:依折麦布作用部位为小肠的绒毛上皮刷状缘,抑制吸收外源性胆固醇,并减少胆固醇向肝脏组织的转运,从而降低肝脏中药物浓度,增加血液胆固醇的清除[11]。海博麦布附着在小肠黏膜的刷状缘,与肠黏膜转运蛋白特异性结合,通过选择性地抑制外源性胆固醇的吸收,可以降低小肠胆固醇的转运,减少肝脏中胆固醇的储存,从而增加血液中胆固醇的清除[12]。两药的药理作用机制明确,疗效确切,此项评分均为3分。

2.1.3 体内过程:(1)依折麦布服用后迅速吸收,进而结合成有活性的依折麦布-葡萄糖苷酸结合物,其原型药、结合物的浓度分别占血药浓度的10%～20%、80%～90%,血浆蛋白结合率分别为99.7%、88%～92%。依折麦布-葡萄糖苷酸结合物的血药浓度达峰时间为1～2 h,依折麦布的血药浓度达峰时间为4～12 h。依折麦布原型药、结合物的半衰期约为22 h,由胆汁及肾脏排出,给药量的78%随粪便排出,11%随尿液排泄[13]。(2)海博麦布口服后迅速吸收,主要在小肠广泛转化为具有药理活性的海博麦布-葡萄糖醛酸结合物。海博麦布-葡萄糖醛酸结合物血药浓度达峰时间为1.5 h,而海博麦布血药浓度达峰时间为2～5 h。海博麦布及其结合物的血浆蛋白结合率分别为96.9%、94.5%。海博麦布结合物的浓度占血药浓度的比例更高,可达86%～95%,并由胆汁及肾脏排出。海博麦布原型药、结合物的平均消除半衰期分别为15、14 h。口服14C-海博麦布后,在给药后8 d收集期内,约77%和16%的放射性物质可分别从粪便和尿液中回收[14]。综上,依折麦布和海博麦布总体体内过程一致,海博麦布具有更高的转化率,在体内几乎可完全转化为主要活性代谢产物;两者均主要通过粪便消除,但海博麦布在尿液中的排泄量更多,海博麦布总体清除率高,药物蓄积更少。两药体内过程清晰明确,各项参数完整,此项评分均为3分。

2.1.4 药剂学和使用方法:在主要成分及辅料方面,依折麦布和海博麦布的主要成分及结构明确,但均未列出辅料,评分均为0.8分。在剂型方面,两药均为口服制剂,剂型适宜,评分均为2分。在给药剂量便于掌握度方面,依折麦布推荐给药剂量为1次10 mg,海博麦布1次10或20 mg,评分均为1分。在给药频次适宜性方面,两药均为1日1次给药,评分均为1分。在使用方便方面,患者服用两药时可自行给药,无需他人协助,评分均为1分。综上,药剂学和使用方法中,依折麦布和海博麦布的评分均为5.8分。

2.1.5 一致性评价:依折麦布和海博麦布均为原研药,依折麦布由美国默沙东公司研发;海博麦布由浙江海正药业股份有限公司研发,是我国自主研发的产品。两药一致性评分均为5分。

2.2 有效性

经查阅,目前国内外已有多个指南及专家共识推荐胆固醇吸收抑制剂用于高胆固醇血症的治疗,多个指南对依折麦布做出了明确的推荐,虽未有指南对海博麦布进行明确描述,但2022年1项专家共识对海博麦布进行了推荐,见表3。

表3 依折麦布与海博麦布治疗指南推荐情况

《2018年AHA/ACC血胆固醇管理指南》《2019年ESC/EAS血脂异常管理指南》和《EAS实用指南》(2021)的推荐均表明,LDL-C高水平的极高风险患者起始治疗,即考虑他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂的联合应用,能够产生良好的协同效应。

《2019年ESC/EAS血脂异常管理指南》《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》和《国家基层糖尿病防治管理指南(2022)》等推荐,对于应用他汀类药物最大耐受剂量后血脂水平仍不达标者、2型糖尿病患者中LDL-C水平不能达标者,应联合应用依折麦布,从而获得安全、有效的调脂疗效。

由于海博麦布是近2年上市的新药,并未有指南进行明确的推荐。在《基层冠心病与缺血性脑卒中共患管理专家共识2022》中建议,以动脉粥样硬化为病理基础的心脑共患患者,在给予他汀类药物治疗后,LDL-C水平仍难以达标者,可考虑联合应用胆固醇吸收抑制剂(依折麦布、海博麦布)。1项多中心Ⅲ期单药临床研究结果显示,对于原发性高胆固醇血症患者,海博麦布可明显降低其LDL-C水平,而且显示了长期持续的降脂疗效、较低的不良反应发生率和良好的耐受性[9]。此外,1项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究中,将高胆固醇血症合并ASCVD等危症患者分为两组,在阿托伐他汀10 mg的基础上,研究组患者1日1次加服海博麦布20 mg,对照组患者阿托伐他汀剂量增加1倍至20 mg[21]。该研究结果显示,高胆固醇血症合并ASCVD经阿托伐他汀10 mg治疗不达标者,LDL-C水平在加用海博麦布20 mg后进一步降低16.39%,明显优于其剂量加倍组(降低6.75%);联合应用海博麦布10 mg组和20 mg组的患者,12周后LDL-C水平分别降低38.76%和40.11%,远高于阿托伐他汀10 mg单用组,组间差异有统计学意义(P<0.05),但联合应用海博麦布10 mg组与20 mg组患者之间的差异无统计学意义(P>0.05)。此外,海博麦布与依折麦布头对头研究结果显示,两药降脂疗效相当,海博麦布的不良反应发生率与安慰剂相近[22]。

综上,依折麦布和海博麦布在LDL-C高水平的极高风险患者的降脂治疗中疗效较优,综合系统评价,依折麦布有效性得分为18分,海博麦布为12分。

2.3 安全性

2.3.1 不良反应分级:(1)在依折麦布的临床研究中,依折麦布单用或与他汀类药物、非诺贝特联合应用,患者对其普遍具有良好的耐受性,不良反应轻微且短暂,总体不良反应发生率、不良反应引起的停药率与安慰剂相当。但常见的(≥1/100且<1/10)或不常见的(≥1/1 000且<1/100)药物相关不良反应报告见于单独应用该药的患者,发生率高于安慰剂组,依折麦布联合他汀类药物组患者的常见不良反应的发生率高于单用他汀类药物组患者。单用依折麦布的常见不良反应有倦怠、腹泻、腹痛、胃肠气胀;依折麦布与他汀类药物联合应用的常见不良反应有丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、肌肉痛、头痛;依折麦布与非诺贝特联合应用的常见不良反应表现为腹痛。(2)在单独应用海博麦布20 mg治疗高胆固醇血症患者的研究中,常见的不良反应为疲乏无力,不常见的不良反应为腹部不适、胃肠道反应和头痛等[14]。海博麦布联合阿托伐他汀组与单用阿托伐他汀组的常见不良反应有腹部不适、血肌酸激酶升高,两组导致研究终止的不良事件和不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。因此,在不良反应方面,依折麦布和海博麦布症状轻微,无需治疗,评分均为7分。

2.3.2 特殊人群:(1)依折麦布,10岁以上儿童可用,老年人可用,妊娠期妇女慎用,哺乳期妇女不可用,中重度肝功能不全患者不可用,肾功能不全患者不需调整剂量,评分分别为0.7、1、0.5、0、0和1分。(2)海博麦布,儿童患者不良反应影响尚不明确,老年人可用,妊娠期妇女慎用,哺乳期妇女不可用,评分分别为0、1、0.5和0分。海博麦布尚未在肝功能不全及肾功能不全患者中进行临床研究,故暂不推荐用于肝功能异常及肾功能异常的患者,评分为0分。综上,特殊人群测评,依折麦布评分为3.2分,海博麦布为1.5分。

2.3.3 药物相互作用所致不良反应:(1)依折麦布应避免与胆酸螯合剂同时间段服用。依折麦布与考来烯胺、环孢素存在相互作用,联合应用时应进行血药浓度监测。依折麦布与华法林联合应用时,建议监测国际标准化比值(INR)。目前,依折麦布与除非诺贝特外的其他贝特类药物联合应用的研究尚未进行,因此暂不推荐依折麦布与除非诺贝特外的其他贝特类药物联合应用。依折麦布此项评分为1分。(2)海博麦布与环孢素存在相互作用,联合应用时无需调整剂量,但应监测环孢素浓度。海博麦布与华法林等其他香豆素类,或与氟茚二酮联合应用时,应适当监控INR。因尚未建立海博麦布与贝特类药物联合应用的安全性和有效性研究,故暂不建议这两类药物联合应用。海博麦布此项评分为1分。

2.3.4 其他安全性:依折麦布与海博麦布均禁用于对其任何成分过敏者,不良反应均可逆,无致畸性,无致癌性。此外,对于肝病活动期患者,或原因不明的血清氨基转移酶持续升高者,不建议其与他汀类药物联合应用。两药此项评分均为2分。

2.4 经济性

药品经济性得分即对药品日均治疗费用排序后赋予分值,比较的药品范围包括同通用名及主要适应证可替代的品种。对于FH患者,依折麦布和海博麦布的日均治疗费用见表4。查阅河北省医用药品器械集中采购中心,依折麦布挂网销售的生产企业有5家,分别为美国默沙东公司、湖南方盛制药股份有限公司、北京福元医药股份有限公司、重庆圣华曦药业股份有限公司、山德士(中国)制药有限公司,日均治疗费用分别为6.87、6.62、6.60、6.61和1.30元,可知美国默沙东公司生产的依折麦布日均治疗费用最高,评分为1分。海博麦布同通用名药品仅1种,日均治疗费用为6.7元,日均治疗费用最低,评分为5分。胆固醇吸收抑制剂除依折麦布、海博麦布外,无其他主要适应证可替代的药品,依折麦布评分为7分,海博麦布评分为9分。综上,经济性评分,依折麦布为8分,海博麦布为14分。

表4 FH患者降脂药品价格评估

2.5 其他属性

2.5.1 国家医保:依折麦布为国家谈判药品,属于国家医保乙类药品,有支付条件限制,得分为2分。海博麦布为国家谈判药品,属于国家医保乙类药品,且没有支付条件限制,评分为3分。

2.5.2 基本药物:依折麦布和海博麦布均不在《国家基本药物目录》中,评分均为1分。

2.5.3 贮藏条件:依折麦布需遮光,密封保存(30 ℃以下),此项评分为2.5分。海博麦布需遮光,密封,不超过25 ℃保存,此项评分为2.5分。

2.5.4 药品有效期:依折麦布的有效期为36个月,评分为2分。海博麦布的有效期为24个月,评分为2分。

2.5.5 全球使用情况:依折麦布在美国、欧洲和日本均已上市,此项评分为3分。海博麦布在美国、欧洲和日本均未上市,此项评分为1分。

2.5.6 生产企业状况:依折麦布由美国默沙东公司生产,该生产企业为世界销量前50名制药企业,排名为第6名,依折麦布此项评分为2.9分。海博麦布由浙江海正药业股份有限公司生产,该生产企业在国家工业和信息化部医药工业百强榜中,排名为第25名,海博麦布此项评分为1.8分。

2.6 评估总分及应用推荐

经量化评分,依折麦布和海博麦布的最终得分分别为72.4和67.6分,见表5。依折麦布总分>70分,强推荐纳入使用目录或保留使用。海博麦布为我国近2年新上市的新药,缺少临床指南的推荐支持,全球使用情况及临床研究量相对较低,使得总体得分略低,但其药学特性稳定,与依折麦布疗效相当,并在经济性方面、国家医保支持、长期用药的安全性方面略优,最终得分并不能完全体现其优势。医疗机构决策者应综合考虑,以更好地满足临床用药需求。

表5 依折麦布与海博麦布的药品遴选量化评分(分)

3 讨论

国内外多个指南均推荐选用选择性胆固醇吸收抑制剂,用于高危和极高危患者的联合调脂治疗。《EAS实用指南》(2021)指出,LDL-C高水平的极高风险患者的起始治疗即考虑他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂的用药方案。《2019年ESC/EAS血脂异常管理指南》中,对于服用他汀类药物最大耐受剂量,血脂仍不能达标者,推荐联合应用胆固醇吸收抑制剂。此外,《2018年AHA/ACC血胆固醇管理指南》和《中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议(2019)》明确推荐,对于极高危、超高危风险ASCVD患者,可直接启动他汀类药物和依折麦布的联合治疗。2022年欧洲专家共识表明,对于所有ACS患者,可以立即启用他汀类药物联合依折麦布的双重降脂治疗。作为2021年新上市的药品,海博麦布没有相关指南进行推荐,在最新发布的《基层冠心病与缺血性脑卒中共患管理专家共识2022》中对海博麦布降脂治疗给出了指导,对应用他汀类药物治疗后LDL-C依旧难以达标者,可以考虑联合服用胆固醇吸收抑制剂(如依折麦布和海博麦布)。在2项多中心临床随机对照试验中,海博麦布均显示了显著的降脂效果,且安全性及耐受性良好[9,21]。

海博麦布和依折麦布药学特性稳定,疗效相当。海博麦布总体评分低于依折麦布,主要差异在于指南推荐以及在美国、欧洲、日本上市情况。作为我国自主研发的胆固醇吸收抑制剂,海博麦布在长期用药的安全性及经济性方面有其独特的优势。海博麦布与依折麦布药物结构的差异,提高了海博麦布葡萄糖醛酸化转化率。一项药动学研究结果显示,血浆中海博麦布的主要活性代谢物葡萄糖醛酸结合物占比高达97.2%[14]。海博麦布与依折麦布均主要通过粪便消除,但海博麦布在尿液中的排除比例(16.39%[14])明显高于依折麦布(11%[13])。海博麦布总体清除率高于依折麦布,故海博麦布药物蓄积少,长期用药更安全。海博麦布的Ⅲ期研究[9]数据全部来源于我国患者,更贴合我国患者的降脂疗效,具有更切实的临床意义。医疗机构遴选药品时,应综合考虑,更好地满足患者的用药需求。

本研究的局限性:(1)为得到药品评价更客观的遴选结果,应实时更新采集信息,获取最新的诊疗指南、药品价格、医保调整政策等,为决策机构提供更为可靠的依据。(2)在单项评分项下还需进一步明确和细化,如有效性方面,对指南和专家共识的等级划分未提出清晰的标准,对新上市的药品,在适应证、指南推荐、特殊人群使用等方面评分较为弱势,有待于在今后的实践中进一步改善。