液体通气对急性肺损伤猪血气指标影响的meta分析*

张雄峰,谌 妮,潘鹏飞

(1.长沙市中心医院综合ICU,湖南 长沙 410018;2.长沙市中心医院呼吸诊疗中心,湖南 长沙 410018;3.重庆大学附属三峡医院重症医学科,重庆 404100)

急性肺损伤(ALI)是由各种肺内及肺外致病因素导致氧合指数(PaO2/FiO2)≤300 mm Hg(0.133 kPa=1 mm Hg)的概念,常导致顽固性低氧血症、呼吸衰竭甚至急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发生[1-3]。ALI/ARDS属于临床常见的危急重症,发病急、进展迅速、病死率高,病死率可达30%～40%[4-5],但目前临床上仍缺乏满意的治疗手段。

液体通气(LV)是治疗ARDS方法的研究方向之一,是以全氟化碳(PFC)为液态呼吸介质的机械通气技术[6],包括完全液体通气(TLV)和部分液体通气(PLV)。PFC在常温下是一种无色无味的透明液体,性质稳定、表面张力低,对氧和二氧化碳有较高的溶解度,携氧能力是血液的3倍,携二氧化碳能力大概是携氧能力的4倍,不经肝肾代谢[7-8],上述特性使PFC作为呼吸介质替代传统气体通气完成肺部与外界气体交换成为可能。动物实验表明,LV能显著改善肺通气功能,应用前景良好,但缺乏临床研究。本文系统评价LV对ALI猪的疗效,明确LV对ALI的作用。

1 资料与方法

1.1检索策略 以LV、TLV、PLV、肺损伤、ARDS等为中文检索词,检索中国学术期刊全数据库(知网)、万方学术期刊数据库(万方)、维普等中文数据库。以“liquid ventilation”“total liquid ventilation”“partial liquid ventilation”“ALI”“acute lung injury”“acute respiratory distress syndrome”等为英文检索词,检索Web of science、PubMed、Embase等英文数据库。检索时间为建库至2022年2月1日。

1.2文献纳入标准 (1)以对照研究为研究设计类型,不限制是否实施随机分组。(2)以ALI的模型猪(造模成功的判断指标为PaO2/FiO2<300、200、150、100 mm Hg)为研究对象。(3)以LV治疗为干预措施,观察组包括TLV组、PLV组等,对照组为传统机械通气组。(4)以动脉血气分析中氧分压(PO2)、二氧化碳分压(PCO2)、pH值作为结局指标。(5)原始文献均为公开发表文献。

1.3文献排除标准 (1)只有摘要无全文的文献。(2)重复发表的文献。(3)非中英文文献。(4)未设置对照组或数据不全文献。(5)会议论文、学位论文、综述文献。(6)以其他动物如鼠、兔、狗等为研究对象的实验动物。

1.4文献资料提取 2名研究者对搜索到的文章标题进行相关性审查,严格按照文献纳入、排除标准评估文章摘要,阅读全文初筛文章,并进一步审查是否符合纳入标准且不符合排除标准。2名研究者独立提取纳入研究数据和评价质量,并交叉核对,如遇到分歧则由第三方裁决。文献提取内容包括:发表时间、第一作者、动物种属、研究例数、造模方法、结局指标等。

1.5文献偏倚风险评估 采用SYRCLE动物实验偏倚风险评估工具推荐的10个条目对纳入研究的偏倚风险进行评价,评估结果以“是”“否”“不确定”分别代表低偏倚风险、偏倚风险和不确定偏倚风险。2名研究者独立进行偏倚风险评分,并进行交叉验证,如意见不一致,经讨论寻求第三方建议。

1.6统计学处理 采用Cochrane协作网推荐的Review Manager5.3软件进行meta分析。对连续性资料,PO2、PCO2、pH值采用均数差(MD)及95%可信区间(95%CI)为疗效分析统计量,P<0.05为差异有统计学意义。采用I2值衡量各研究间异质性大小,如I2≥50%,则采用随机效应模型,并分析异质性来源;如I2≤50%,则采用固定效应模型;如结局指标无法进行数据合并,采用描述性方法进行分析。

2 结 果

2.1检索结果 通过关键词检索,共检索到1 137篇与“LV”“肺损伤”“动物”相关文章,其中PubMed 315篇,Embase 60篇,Web of science 367篇,知网320篇,万方75篇,经过Endnote、Noteexpress软件查重后,排除重复文献765篇,阅读剩余372篇文献标题和摘要,排除非动物实验、非病例对照研究、与主题明显不相符的文献236篇,剩余136篇文献进行全文阅读,排除与主题无关、无数据或数据不相关、无法获取原文等文献,最终纳入10篇。具体文献检索流程,见图1。

图1 文献检索流程

2.2文献纳入情况 本研究共纳入1997-2014年发表的10篇文献,包括142例研究对象,其中最少5例,最多10例。见表1。

表1 纳入文献的基本情况

2.3偏倚风险评估 纳入的10个对照试验中,有3个研究采用随机数字表分组,其他研究均未详细说明。见表2。

表2 偏倚风险评估

2.4meta分析结果

2.4.11 hPO2共8篇文献研究了1 h PO2的变化。meta分析结果显示,各研究之间存在较高的异质性(I2=89%,P<0.000 01),采用随机效应模型进行数据合并分析。结果显示,ALI 1 h后观察组PO2较对照组明显上升,差异有统计学意义(MD=37.77,95%CI8.41～67.12,P=0.01)。见图2。

图2 ALI 1 h PO2森林图

2.4.22 h PO2共9篇文献研究了2 h PO2的变化。meta分析显示,各研究之间存在较高的异质性(I2=97%,P<0.000 01),采用随机效应模型进行数据合并分析。结果显示ALI 2 h后观察组PO2较对照组上升,差异有统计学意义(MD=98.74,95%CI48.40～149.08,P=0.000 1)。见图3。

图3 ALI 2 h PO2 森林图

2.4.34 h PO2共8篇文献研究了4 h PO2的变化。meta分析显示,各研究之间存在较高的异质性(I2=99%,P<0.000 01),采用随机效应模型进行数据合并分析。结果显示,ALI 4 h后观察组PO2较对照组明显上升,差异有统计学意义(MD=119.93,95%CI51.42～188.43,P=0.000 6)。见图4。

图4 ALI 4 h PO2 森林图

2.4.46 h PO22篇文献研究了6 h PO2的变化。meta分析显示,各研究之间存在较高的异质性(I2=96%,P<0.000 01),采用随机效应模型进行数据合并分析。结果显示,2组6 h PO2比较,差异无统计学意义(MD=35.44,95%CI-411.67～482.55,P=0.88)。见图5。

图5 ALI 6 h PO2 森林图

2.4.51 h PCO2共8篇文献研究了1 h PCO2的变化。meta分析显示,各研究之间未见明显的异质性(I2=36%,P=0.14),采用固定效应模型进行数据合并分析。结果显示,ALI 1 h后观察组PCO2较对照组下降,差异有统计学意义(MD=-5.98,95%CI-8.84～-3.12,P<0.000 1)。见图6。

图6 ALI 1 h PCO2 森林图

2.4.62 h PCO2共8篇文献研究了2 h PCO2的变化。meta分析显示,各研究之间存在较高的异质性(I2=63%,P=0.006),采用随机效应模型进行数据合并分析。结果显示,2组2 h PCO2比较,差异无统计学意义(MD=-4.63,95%CI-9.35～0.08,P=0.05)。见图7。

图7 ALI 2 h PCO2森林图

2.4.74 h PCO2共8篇文献研究了4 h PCO2的变化。meta分析显示,各研究之间存在较高的异质性(I2=78%,P<0.000 1),采用随机效应模型进行数据合并分析。结果显示,2组4 h PCO2比较,差异无统计学意义(MD=-4.94,95%CI-12.11～2.24,P=0.18)。见图8。

图8 ALI 4 h PCO2森林图

2.4.86 h PCO2共2篇文献研究了6 h PCO2的变化。meta分析显示,各研究之间存在较高的异质性(I2=58%,P=0.12),采用随机效应模型进行数据合并分析。结果显示,2组6 h PCO2比较,差异无统计学意义(MD=-7.78,95%CI-23.34～7.79,P=0.33)。见图9。

图9 ALI 6 h PCO2森林图

2.4.91 h pH值 共7篇文献研究了1 h pH值的变化。meta分析显示,各研究之间未见明显的异质性(I2=22%,P=0.26),采用固定效应模型进行数据合并分析。结果显示,ALI 1 h后观察组pH值比对照高,差异有统计学意义(MD=0.05,95%CI0.02～0.07,P<0.000 1)。见图10。

图10 ALI 1 h pH值森林图

2.4.102 h pH值 共7篇文献研究了2 h pH值的变化。meta分析显示,各研究之间未见明显的异质性(I2=22%,P=0.26),采用固定效应模型进行数据合并分析。结果显示,ALI 2 h后观察组pH值比对照组高,差异有统计学意义(MD=0.07,95%CI0.05～0.10,P<0.000 01)。见图11。

图11 ALI 2 h pH值森林图

2.4.114 h pH值 共6篇文献研究了4 h pH值的变化。meta分析显示,各研究之间存在较高的异质性(I2=71%,P=0.004),故采用随机效应模型进行数据合并分析。结果显示,ALI 4 h后观察组pH值比对照组高,差异有统计学意义(MD=0.07,95%CI0.02～0.12,P=0.005)。见图12。

图12 ALI 4 h pH值森林图

3 讨 论

3.1ARDS的治疗难点 ALI/ARDS是全身炎症反应导致的肺损伤,治疗困难、治疗费用高昂、死亡率高,对社会和个人造成巨大的经济负担,但目前尚无特效治疗手段[19]。呼吸支持是治疗ARDS的核心手段,主要包括呼气末正压通气、肺保护性通气、肺复张、俯卧位通气、高频通气技术、LV、体外膜氧合器(ECMO)等[20-21]。ECMO对ARDS的益处尚不明确,操作困难,花费高,且可能发生抗凝所致出血、血栓形成等严重并发症[22]。

3.2LV的理论支持 1991年首次报道了LV作为一种新的技术,可改善严重呼吸衰竭物种的气体交换功能[23]。TLV是指肺中充满了相当于功能残气量的PFC(约为30 mL/kg)。PLV在此基础上加以改进,以持续正压通气的方式注入相当于潮气量的PFC[7]。PFC常温下无色、无味、透明,有良好的组织兼容性,不被机体吸收和代谢。大量研究表明,LV可改善ALI/ARDS的氧合和通气功能,降低肺泡表面张力,减轻通气压力,恢复肺容量,重新分配肺血流,减轻呼吸机相关肺损伤,清洗气道和肺泡碎片,减轻炎症和高氧肺损伤等[24-27]。采用专门设计的液体呼吸机,低体温TLV可以使处于生理及心搏骤停状态下的大型动物身体快速冷却,可减轻氧化应激、全身炎症反应及血-脑屏障的破坏,从而减少神经损伤,降低死亡率[28-31]。

3.3LV的治疗前景 GAUGER等[32]报道了一项纳入6例需体外生命支持的严重呼吸衰竭的患儿,使用PFC介导的PLV治疗96 h后,PO2及肺顺应性明显改善,6例患儿全部存活。HIRSCHL等[33]研究发现,10例严重ARDS的成年患者在使用PLV方式治疗后,存活率为50%,PLV可减少体内分流、改善肺顺应性。

3.4现阶段限制因素 TLV必须提供含氧的PFC输送到肺部,严重低氧血症的ARDS患者,PLV灌注后可能出现潮气量减少而加重低氧血症[34]。GALVIN等[35]在2013年发表的一项研究提示,没有证据表明PLV可以减少人工通气时间、降低死亡风险,甚至一些证据表明可能增加并发症的风险,如低心率、低血压、低血氧水平、气胸、心搏骤停等,但该研究仅纳入2项随机对照研究(RCT),如纳入更多的RCT,可能得出不一样的结论。目前的研究现状,虽然大量动物实验研究表明LV可明显改善ALI/ARDS的通气功能,但需要更多的临床研究来证明。PFC液体价格昂贵,但临床治疗效果缺乏足够证据,目前大部分仅为科学研究使用,也是其临床使用的限制因素。

3.5本研究的贡献 小型猪在解剖结构、生理、营养代谢、药物代谢及疾病发生、发展上与人类相似,被广泛应用于人类疾病研究中[36],本研究选取猪为动物实验模型。整合了现阶段LV疗法对ALI猪的疗效,可以明确LV对ALI猪早期的呼吸生理状态是有益的,如提高PO2、减轻二氧化碳潴留、减轻酸中毒。说明LV治疗ALI/ARDS仍有进一步研究价值,学界仍可继续增大LV治疗ALI猪的样本数量或进一步研究与人类基因及生理状态更相似的灵长类动物(猴、猿)对LV疗法的反应。也可在风险可控情况下继续增加临床实践例数验证PLV对临床ALI/ARDS患者的疗效。

3.6本研究的局限性 (1)仅选择猪为实验动物模型,且造模标准(纳入PaO2/FiO2不一)、方法、干预时长、结局指标测量方法等存在较大差异,导致研究存在较大异质性。纳入研究干预时长整体较短,最长时间为6 h,仅KAISERS等[14]研究对平均生存时间进行了描述,观察组(8.2±4.5)h,对照组(1.8±1.4)h,其余研究在实验结束后即处死动物,没有对生存时间加以研究。(2)研究样本量较小。(3)仅纳入中英文研究,存在发表偏倚、语言偏倚的可能性。

综上所述,当前证据表明,与机械通气相比,LV可改善ALI/ARDS的通气功能。受限于纳入研究的数量及质量,上述结论尚需更多高质量的研究加以验证。