儿童药物性肝损伤研究趋势及热点的文献计量学分析*

陈思琪，谢琴琴，王红力，钟贵遵，季欢欢，简 畅，贾运涛△

（1.重庆医科大学药学院，重庆 400016；2.重庆医科大学附属儿童医院药学部·儿童发育疾病研究教育部重点实验室·儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地·儿科学重庆市重点实验室·国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，重庆 400014；3.重庆医科大学医学信息学院，重庆 400042）

药物性肝损伤（DILI）的发病率逐渐升高，相关严重不良事件不断发生，已成为严重的公共卫生问题［1］。据世界卫生组织（WHO）统计，DILI 已成为全球肝病死亡原因的第5 位，通常会干扰原发疾病的治疗，并可导致急性肝功能衰竭，严重者甚至会危及生命［2-3］。儿童的肝脏未发育完全，肝药酶系统尚未成熟，免疫功能也不健全，对药物潜在肝毒性的耐受性和代谢能力不足。此外，临床中联合用药和超药品说明书用药现象也相对较多［4-5］，儿童在用药过程中DILI 暴露的风险更高。近年来，儿童DILI 的发生率逐渐升高，并呈现慢性化趋势［6］，但儿童DILI 的相关研究仍较少，这可能导致儿童DILI暴露风险被低估［7］。因此，本研究中梳理了儿童DILI相关研究的现状、发展趋势、热点，并与总体DILI 研究情况进行对比，为研究儿童DILI 提供参考，提高临床对儿童DILI 风险的重视，避免严重不良事件的发生，保障儿童用药安全。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：文献类型为“Article or Review Article”；语言限定为英文。

排除标准：重复文献；信息不完整的文献；文献类型为会议、新闻稿件等；阅读标题和关键词后判定与主题无关。

1.2 数据来源与检索策略

以美国科技信息所（ISI）推出的Web of Science（WoS）核心合集数据库为数据源，根据PubMed 提供的主题词表（MeSH）进行预检索，确定检索儿童DILI 主题词为“Infant”“Child”“Adolescent”“Chemical and Drug Induced Liver Injury”，DILI 主题词为“Chemical and Drug Induced Liver Injury”，采用主题词搭配自由词的策略，采用计算机检索1999年1月1日至2023年3月22日发表的研究主题为儿童DILI 和DILI 的相关文献。对初步检索结果按文献纳入与排除标准进行筛选，筛选完成后以纯文本文件格式导出，文本的记录内容选择“全记录与引用的参考文献”，以“download._XX.txt”为文件名保存。

1.3 方法

以Microsoft Excel 2021 软件对文献发文量及高频关键词进行统计，采用文献可视化工具CiteSpace 6.1.R6 Advance 软件内置的格式转换器转换为CiteSpace 可利用的文件格式后进行分析。参数设置：时间切片（time slicing）1999 年至2023 年，每2 年1 个分区；节点类型（node types）分别选取国家（country）、机构（institution）、关键词（keyword）；筛选标准（selection criteria）为g-index（K=15）；图谱剪枝算法（Pruning）为最小生成树（MST）。从研究时间分布、地理空间分布、高频关键词挖掘、关键词聚类、突现词探测等方面分析儿童DILI 及DILI的研究现状、发展趋势及热点。

2 结果

2.1 文献筛选与结果

共筛选文献18 757 篇，包括DILI 18 137 篇和儿童DILI 620 篇，根据纳入标准，人工阅读标题和摘要后排除不相关文献，最终纳入文献4 640 篇，包括DILI 4 306篇和儿童DILI 334篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 研究时间分布

发文量及其时间趋势直接反映相关研究领域的理论水平和发展速度。DILI发文量呈稳定上升趋势，2009年后每年都超过100篇；儿童DILI相关研究发文量总体呈上升趋势，但处于波动状态，年发文量均不超过50 篇。详见图2。

图2 药物性肝损伤与儿童药物性肝损伤文献年发文量分布Fig.2 Distribution of annual publication of studies related to DILI and DILI in children from 1999 to 2023

2.3 地理空间分布

2.3.1 国家分布

国家合作网络图中，每个节点代表1 个国家，节点大小与其发表的文献量成正比，节点之间连线表示2个国家具有合作关系；当中心度大于0.1 时，该节点为关键节点，表示该节点与其他节点的关系紧密程度高。共有102 个国家/地区发表了DILI 的相关研究，国家/地区共现网络见图3 A，发文量排名前5 的国家/地区分别为美国（1 288篇、中心度0.42），中国（935 篇、中心度0.12），日本（327篇、中心度0.06），英国（302篇、中心度0.34），德国（262 篇、中心度0.06）；共有52 个国家/地区发表了儿童DILI的相关研究，国家/地区共现网络见图3 B，发文量排名前5的国家/地区分别为美国（93篇、中心度0.13），中国（44 篇、中心度0.04），英国（27 篇、中心度0.37），印度（22篇、中心度0.16），意大利（21篇、中心度0.29）。其中，美国、英国在DILI、儿童DILI 相关研究领域的中心度均大于0.1；中国在DILI及儿童DILI相关研究领域的发文量分别占总发文量的21.71%和13.17%，均居第2位。

表1 药物性肝损伤与儿童药物性肝损伤相关研究按频次排序前15的关键词Tab.1 Top 15 keywords in stuides related to DILI and DILI in children in terms of frequency

A.药物性肝损伤 B.儿童药物性肝损伤图3 药物性肝损伤与儿童药物性肝损伤相关研究国家/地区共现网络A.DILI B.DILI in childrenFig.3 Cooperation network diagram of countries/ regions with studies related to DILI and DILI in children

2.3.2 研究机构分布

机构是创新研究的主体，主要研究机构分析可为同领域内的竞争和合作提供参考［8］。研究机构时区图中，每个节点表示1 个机构，节点大小与其发表的文献量成正比，节点间的连线表示2 个机构具有合作关系；从时间与机构的分布可以了解研究机构的年度变化及研究机构的迁移过程。随着时间的推移，DILI 及儿童DILI 相关研究的发文机构总体呈增多趋势，但DILI 发文机构的相应节点的大小和中心度不如2005年至2014年显著；而儿童DILI 1999 年至2012 年的相关发文机构分布稀疏且相应节点小，之后机构节点关联不断增多，相应节点不断增大。详见图4。

DILI 发文量排名前5 的机构分别为北卡罗来纳大学（146 篇）、西班牙生物医学研究中心（133 篇）、美国国立卫生研究院（117篇）、美国食品和药物管理局（111篇）、马拉加大学（111 篇），儿童DILI 发文量排名前5 的机构分别为伦敦大学（12篇）、加州大学（12篇）、密歇根大学（9篇）、辛辛那提儿童医院医疗中心（9篇）、首都医科大学（8 篇）。可见，研究主体均以高校、医院、职能监督机构为主，且以国外的研究机构为主。

2.4 关键词分析

2.4.1 高频关键词挖掘

关键词是对文章内容的精炼，代表文章的精髓，出现频次高和中心度高的关键词在一定程度上代表该研究领域的研究现状及相应热点趋势［9］。经CiteSpace 软件分析后，导出DILI 及儿童DILI 关键词，整理、合并同义词后，按频次排序并汇总前15位关键词（表1）。可见，DILI 排名前15 的关键词频次都大于50，主要分布在DILI、肝毒性、对乙酰氨基酚、肝损伤、肝炎、肝衰竭等；儿童DILI 排名前15 的关键词频次不超过50，主要分布在儿童、肝毒性、DILI、肝炎、药品不良反应（ADR）、急性肝衰竭等。可见，两者高频关键词分布无太大差异，而关键词频次相差较大，这可能与文献数量有关。

2.4.2 关键词聚类

关键词聚类是把相同或相近的词进行归纳聚类，反映该领域的研究趋势和主题组成情况。CiteSpace 软件提供模块值（Q值）和轮廓值（S值），作为评判聚类效果的依据。Q值反映聚类图谱的清晰度，Q>0.3 表示聚类结构显著；S>0.5 表示聚类合理，达到0.7 意味着聚类结果高度可信［10］。对DILI 及儿童DILI 关键词进行聚类分析，选取0-11类关键词聚类标签（图5），汇总聚类标签（表2）。本研究中DILI及儿童DILI聚类的Q值分别为0.507 1，0.863 3，S值分别为0.791 3，0.907 1，表明网络模块结构显著，聚类效果和同质性较好。结合关键词聚类标签，归纳DILI的内容主要集中在DILI发生、发展机制（线粒体、氧化应激），关联性疾病［胆汁淤积、结核、炎症、新型冠状病毒感染（COVID-19）］，严重临床结局（肝衰竭、肝移植），诊治、评估及预测（生物标志物、因果关联性评价、机器学习）；儿童DILI 内容主要集中在DILI 所致严重不良结局（自身免疫、肝衰竭、肝移植），DILI 相关风险因素，引起DILI 的药物（乙琥胺、免疫抑制剂、对乙酰氨基酚、丙戊酸）及相应ADR（中毒、超敏反应）。

表2 药物性肝损伤与儿童药物性肝损伤相关研究关键词12 类聚类标签Tab.2 Twelve cluster labels of keywords in studies related to DILI and DILI in children

A.药物性肝损伤 B.儿童药物性肝损伤图5 药物性肝损伤与儿童药物性肝损伤相关研究关键词聚类图A.DILI B.DILI in childrenFig.5 Keyword cluster diagram of studies related to DILI and DILI in children

2.4.3 突现词探测

突现词指在某一时间节点出现频次激增的关键词，与一般的关键词相比，其更能体现出该领域在某个时间段发展的新兴趋势和突然变化。图中，Begin 为突现开始时间；End 为突现结束时间；红色条表示突现时间段；Strength 表示突现强度，Strength 值越大，该关键词在相应时间段内激增越显著，表明该时间段内研究动态越活跃［11］。DILI 及儿童DILI 相关研究以时间顺序排名前25 的关键词突现图见图6。可见，2019 年至2023 年，DILI 的突现词有COVID-19、机器学习、肝损伤、核因子E2 相关因子2（Nrf2）信号通路、病例报告、Roussel Ucalf 因果关系评估量表（RUCAM），其中以COVID-19（18.33）、病例报告（9.66）、机器学习（9.19）突现强度较高；儿童DILI 的突现关键词有肝损伤、风险因素、药物致肝损伤、丙型肝炎病毒、丙戊酸，其中以肝损伤（2.61）、风险因素（2.03）突现强度较高。

3 讨论

3.1 DILI 与儿童DILI 研究的分布特点

本研究基于文献计量学方法，采用CiteSpace 6.1.R6 Advance软件对WoS数据库中发表于1999年1月1日至2023 年3 月22 日的DILI 及儿童DILI、相关研究进行可视化分析。结果显示，DILI 研究的发文量呈逐年增长趋势，研究热度持续上升，以2018 年至2022 上升趋势最显著，可能与DILI 研究的逐渐积累、DILI 检验分析技术的发展及相关诊治指南的提出和完善有关［12-13］。儿童DILI 研究发文量上升趋势非常缓慢，且处于不稳定波动状态，无明显发展势头。可见，儿童DILI 的相关研究仍处于初期阶段，儿童DILI 相应的诊治检验多参考成人标准设定，开展相应研究时会存在固有局限性。美国在DILI 及儿童DILI 研究领域处于领先地位，我国相关研究较多，发文量居第2 位，但与其他国家交流和合作有限，联系不够紧密，未来仍需加强该领域的深度合作与发展。从发文机构来看，国内研究机构的创新性和竞争性相对较弱，应加强同国际研究机构的交流和合作。DILI 仍是社会、医学界及药物监管部门高度关注的公共健康问题，此背景下，儿童DILI 也是值得重视和深入研究的分支。

3.2 DILI 与儿童DILI 研究的发展现状

结合高频关键词统计、关键词聚类归纳等对纳入文献进行分析，儿童DILI 的研究更集中在DILI 相关风险，如危险因素、ADR、严重临床结局，总体呈现一种DILI 疾病风险管理的趋势。DILI 研究更侧重宏观方向，如DILI 的发病机制、相关共病、诊治评估、风险预测、疾病管理等。

DILI 发病机制复杂，是多种机制先后或共同作用的结果，可简单概括为直接肝毒性、间接肝毒性、特异质性肝毒性［14］。DILI发病机制的进一步确证，有利于合理选择药物和进行毒性监测。目前，DILI 诊断仍属非金标准的排外性诊断，主要依据血生化检验、肝脏CT影像学检查、肝脏病理学活检等［15］，临床应用广泛，但对早期、轻症DILI 的识别及诊断具有滞后性，仍需探索更精准的识别及诊断手段。儿童DILI 尚无相应的生化诊断标准，需结合患儿相关因素、明确的用药史、药物与肝损伤间的关联性及排除其他肝脏疾病才能确诊，多依赖临床医师的诊断经验，治疗方案也是参考成人方案折算或治疗证据等级推荐。儿童DILI 的诊治仍需深入和细致研究，构建针对性的标准和体系，可保障患儿的疾病诊治与预后良好。

3.3 DILI 与儿童DILI 研究的热点趋势

参考关键词突现探测，对近年的研究热点进行分析。随着DILI 研究的不断深化，迫切需要开展临床实践中DILI风险信号发现与评估研究，以支持肝脏特异性药物不良事件的早期监测［16］。近年来，国内多采用Logistic 回归等统计方法分析DILI 发生的危险因素。李永红等［17］通过Meta 分析方法分析中国人群使用抗结核病药物致DILI 的危险因素，发现贫血、乙肝表面抗原携带者、合并其他肝病史、嗜酒、营养不良、结核病复治、心功能不全、糖尿病等是我国人群使用抗结核药物致DILI 的危险因素。胡庭鹏等［18］采用Logistic 回归分析法分析了132例DILI患者肝衰竭的发生和预后因素，发现乙肝基础疾病、白细胞（WBC）升高、血红蛋白（Hb）及血小板（PLT）减少为肝衰竭的独立危险因素。张艳芳等［19］采用整合证据链法对187 例0～14 岁DILI 患儿的用药史、生化指标、症状体征、临床转归等资料进行回顾性分析和临床再评价，采用Kruskal-WallisH秩和检验等方法分析儿童DILI 发生的危险因素，发现多种有肝毒性风险的药物联用、含有相同成分的药物联用、违反药品说明书规定用药是儿童DILI 的重要风险因素，尤其需警惕抗菌药物、解热镇痛药及部分中药的长期或联合用药。可见，早期识别和控制相关危险因素，有助于DILI患者的早期发现、预防诊治及预后判断。但在真实临床场景中，由于病例的多样性与复杂性，分析变量间可能存在多种非线性交互关系，单一统计方法往往具有局限性。

欧洲药物性肝损伤网络专家共识声明中提出，人工智能计算机技术在DILI 领域的应用，可能会改善对DILI 临床结果的预测［20］。机器学习作为人工智能的一个分支，其核心是使用不同类型算法解析经验数据，从中学习并判别或预测新数据，在不断更迭的学习中优化算法的性能改善预测准确性［21］。与传统的统计模型推断变量间的关系相比，机器学习能拟合复杂的多项变量交互非线性关系，可部署多种任务应用于更广泛的领域，如医药领域中药物有效结构的筛选、疾病诊断风险管理、生存期预测等［22］。DILI预测研究也逐渐与机器学习相结合，开发基于机器学习的DILI 预测模型。张琦［23］采用Logistics 回归分析法分析DILI 患者临床转归的影响因素，以神经网络算法建立预测DILI 的临床转归人工神经网络模型。李雪等［24］基于信息增益法筛选乳腺癌患者化学治疗（简称化疗）期间发生肝损伤的危险因素，应用决策树算法构建乳腺癌化疗DILI 风险预测模型。目前，儿童DILI 风险研究多集中于基础回顾性分析，尚未见运用机器学习算法筛选儿童DILI 的风险特征，并以此构建相应的预测模型为识别儿童DILI 的危险因素和高危群体提供参考的研究。

3.4 结语

本研究中利用文献计量学软件CiteSpace 6.1.R6 Advance对DILI及儿童DILI相关研究进行可视化分析，形成知识图谱，并结合相关专业知识分析了两者研究的时空分布特点、发展现状及热点趋势。目前，DILI 相关研究逐渐与自然语言处理、机器学习算法等数据处理和分析技术相结合，开展数据驱动的药物安全性分析和预测技术；儿童DILI 研究仍处于初期发展阶段，集中于DILI 相关风险研究，亟待进一步深入研究。但本研究中仅基于WoS 数据库文献分析，收集文献不够全面，可能会对研究结果产生影响。未来可检索更多数据库，获得更全面的数据，得出更严谨的结论。