正常高值血压者尿NGAL 与血流介导的血管舒张功能的相关性

彭 达 ，张爱军

（1）武汉科技大学附属武昌医院心内科，湖北 武汉 430063;2）武汉科技大学第八临床医学院，湖北 武汉 430081）

正常高值血压定义为收缩压在 120～139 和/或舒张压 80～89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[1]。目前，我国正常高值血压人数约占总人口的1/3～1/2，其更容易发展为高血压，且和心脑血管疾病有更多的相关性[2−4]，因此检测正常高值血压患者血管功能状态，寻找影响内皮损伤的早期、简单、高效、价格低廉的检查和检验指标，对尽早发现正常高值血压的血管损害和早期防治有重要的临床意义。

肱动脉血流介导的血管舒张功能（flow-mediated dilation，FMD）是利用肱动脉超声评估内皮功能的无创方法，FMD 对早期血管内皮功能的诊断具有一定的价值[5]，研究发现FMD 改善后，心血管事件的发生率可以显著降低[6−8]，但是其学习曲线长，工作效率低，不宜在基层铺开。尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）是一种分子量为25 000 D 的小分子脂质运载蛋白，主要由免疫细胞中的中性粒细胞分泌产生[9]，研究表明NGAL 可通过抗氧化酶/氧化酶失衡及降低内皮一氧化氮合酶活性加重内皮细胞的损伤[10]，而FMD可以反映血管内皮细胞功能，2 者可能具有相关性，然而目前还没有正常高值血压人群中尿NGAL与 FMD 之间相关的研究，因此笔者研究了尿NGAL 与 FMD 之间是否具有关联，以期将复杂的内皮功能检测简单化，利于疾病的群防、群治。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究选择2022 年9 月至2023 年9 月期间，在武汉市武昌医院珞狮路社区卫生服务中心最近进行健康体检的发现的正常高值血压患者156 例为研究对象，依据《中国高血压防治指南（2018 年修订版）》诊断标准[1]：正常高值血压定义为：收缩压120～139 和/或舒张压80～89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），所有受试者既往均未行常见的非传染性疾病（高血压、冠心病、糖尿病等）相关药物治疗，排除标准：排除既往有心脑血管疾病及全身疾病的患者，156 例患者按是否存在血管内皮功能障碍分为内皮功能障碍组（n=89）和内皮功能正常组（n=67）。该研究符合《赫尔辛基宣言》要求，本研究经武汉市武昌医院医学伦理委员会批准（2023087），受试者均自愿参加该调查并签署知情同意书。

1.1.1 血管功能受检者在休息至少10～15 min 后，由经过专门培训的超声科医生运用通用型超声波图像诊断装置UNEXEF18G（北京百世贸易有限公司提供）测量FMD，首先，患者在安静状态下测量肱动脉的静息直径，然后在前臂周围放置一个袖套，充气至收缩压以上50 mmHg，5 min 后，袖套放气，测量基线血管直径和扩张反应。

根据中国血管健康评估系统应用指南（2018第三次报告）[11]，当FMD＞10%表示血管内皮功能正常，FMD≤10%提示血管内皮功能障碍。

1.1.2 其他指标记录所有受试者性别、年龄、SBP、DBP、吸烟史、FBG、BMI、血脂、BUN、SCr、eGFR、UA、Hcy，尿NGAL，测定受试者的身高、体重，计算BMI，研究对象收缩压、舒张压均用欧姆龙电子血压计测量安静休息状态下的诊室血压，受试者在清晨空腹条件下，由专业人员抽取适量静脉血，测定肝、肾、血脂等生化指标。生化指标检测采用日本东芝全自动生化检测仪测定。同时留取尿液标本，检测尿NGAL 水平，后者检测使用武汉博士德公司的NGAL ELISA 试剂盒，按照说明书操作。

1.2 统计学处理

采用SPSS27.0 软件对数据进行分析处理，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，2 组间均值的比较采用独立样本t检验，对不满足正态分布的计数资料用M（Q1，Q3）表示，用Mann-WhitneyU检验进行分析，计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验，Pearson 线性相关进行尿 NGAL 与 FMD 相关性的分析研究，多元线性回归及二元Logistic 回归进行 FMD 影响因素的分析研究。以 FMD 为状态变量，NGAL、DBP 为检验变量，绘制受试者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线，P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的一般资料及临床特征分析

2 组患者在男女比例，吸烟史、收缩压（SBP）、空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-c）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、肾小球滤过率（eGFR）、尿酸（UA）、血同型半胱氨酸（Hcy）等方面差异均没有统计学意义（均P＞0.05）。内皮功能障碍组（FMD≤10%）在年龄、体质指数（BMI）、舒张压（DBP）、高密度脂蛋白（HDL-c）及尿NGAL 水平明显高于内皮功能正常组（P＜ 0.05），见表1。

表1 2 组患者一般临床资料比较[（）/n（%）/M（Q1，Q3）]Tab.1 Comparison of general clinical data between the 2 groups[（）/n（%）/M（Q1，Q3）]

表1 2 组患者一般临床资料比较[（）/n（%）/M（Q1，Q3）]Tab.1 Comparison of general clinical data between the 2 groups[（）/n（%）/M（Q1，Q3）]

a 为χ2值；b 为t值；c为Z值；*P ＜ 0.05。

2.2 尿NGAL 与FMD 的相关性分析

Pearson 线性相关性分析发现，尿NGAL 水平与FMD 呈负相关（r=-0.737P＜0.05），见图1。

图1 尿NGAL 与FMD 相关性散点图Fig.1 The scatterplots of correlation of urinary NGAL and FMD

2.3 FMD 影响因素的多元线性回归分析

纳入性别、年龄、吸烟史、尿NGAL、HDL-C、舒张压、BMI，构建FMD 的多元线性回归方程，NGAL 对FMD 的影响有统计学意义（B=-0.066，t=-6.690，P＜ 0.001），舒张压对FMD 的影响有统计学意义（B=-0.411，t=-7.788，P＜ 0.001），见表2。

表2 FMD 影响因素的多元线性回归分析（n=156）Tab.2 Multiple linear regression analysis of FMD influencing factors（n=156）

2.4 FMD 危险因素的Logistic 回归分析

以是否存在内皮功能障碍（FMD≤10%认为存在内皮功能障碍）为因变量，以年龄、性别、BMI、吸烟史、SBP、DBP、FBG、TC、LDL-c、HDL-c、TG、BUN、SCr、eGFR、UA、Hcy 及尿NGAL 为自变量，Logistic 回归分析结果显示：NGAL 对FMD 的影响具有统计学意义（OR=1.034，P=0.008，95%CI=1.009～1.059），舒张压对FMD 的影响，差异有统计学意义（OR=1.575，P＜ 0.001，95%CI=1.309～1.897），见表3。

表3 FMD 危险因素的Logistic 回归分析（n=156）Tab.3 Logistic regression analysis of risk factors for FMD（n=156）

2.5 尿NGAL 联合舒张压诊断血管内皮功能障碍的 ROC 曲线分析

以是否存在血管内皮功能障碍为因变量，以NGAL、DBP、NGAL+DBP 为自变量，绘制ROC曲线，尿 NGAL、DBP 及2 者联合检测的曲线下面积依次为0.813、0.895、0.906，单项检测时DBP 的敏感度（82.1%）和特异度（82%）均较高，尿NGAL 敏感度和特异度分别是 71.6%和 80.9%，NGAL 联合舒张压检测比单项检测诊断价值更高，见图2，表4。

图2 尿NGAL、舒张压诊断血管内皮功能障碍的 ROC 曲线分析Fig.2 Fig.2ROC curve analysis of Urinary NGAL and DBP for the diagnosis of vascular endothelial dysfunction

表4 尿NGAL、DBP 诊断血管内皮功能障碍的 ROC 曲线分析（n=156）Tab.4 ROC curve analysis of Urinary NGAL and DBP for the diagnosis of vascular endothelial dysfunction（n=156）

3 讨论

对正常高值血压人群是否需要干预，尤其是用药和监测的争议不断。10 年心血管患病风险是前者的评判指标之一，包括对其危险因素、靶器官损害、临床心血管事件等，执行起来较为繁琐，左室肥厚、颈部斑块等监测项目检出率不高，可能不太适用此类人群；NO、内皮素等血管内皮释放的活性物质半衰期短，临床应用受到限制。肱动脉血管舒缩功能是反映血管内皮损害的早期窗口，是一项很有前景的项目。但是其学习曲线长，工作效率低，不宜在基层铺开。亟需开发和遴选能反映内皮损伤的早期、简单、高效、价格低廉的检查和检验指标，所以研究正常高值血压人群尿NGAL 水平与肱动脉血管舒缩功能的相关性，就可以将复杂的监测选项简单化，利于疾病的群防、群治。

尿NGAL 可能是血压和血管内皮功能损伤之间的介质之一，NGAL 又称脂质运载蛋白-2，由免疫细胞分泌，但在肾脏、心脏、上皮细胞等组织也有表达[12]，研究发现原发性高血压患者血清及尿 NGAL 浓度均较体检健康者升高[13]。NGAL在高血压人群中被发现与患者的肾损害、晨峰血压以及左室肥厚有关，但未见正常高值血压人群中的报道。但血压升高带来的血管壁侧切力增高，血管舒缩功能失衡，会损伤血管内皮，促进炎性反应[14]，因此推测此类人群亦存在NGAL 升高。

中性粒细胞明胶酶相关脂质蛋白（NGAL）最早为肾脏疾病的早期特异的生物标志物[15−17]。有研究认为相比心肌功能，全身 NGAL 水平变化更有可能是由潜在的肾脏损害而决定[18]，并且在调整潜在的肾功能后，NGAL 的预后意义不明显。然而近些年研究表明，NGAL 与动脉粥样硬化斑块形成直接相关，并且在冠状动脉综合征和慢性心衰形成的病理生理学中起重要作用[19]。

笔者发现正常高值血压患者尿NGAL 与FMD之间存在显著相关，可能原因是FMD 主要反映了伴随剪切应力增加，促使一氧化氮释放，刺激血管舒张，同时抑制缩血管物质的释放，导致血管内皮依赖性扩张，而NGAL 能干预一氧化氮（NO）的释放，正如Gu Y 等[10]的研究表明NGAL 可以降低内皮一氧化氮合酶（eNOS）-一氧化氮（NO）信号传导，Barona 等[20]研究显示抗氧化剂可改善糖尿病和心血管疾病患者的FMD，NGAL 在炎症反应中，增强了缺氧诱导，导致活性氧（ROS）水平升高，抗氧化酶/氧化酶失衡，也可导致FMD的改变。

此外笔者进行了NGAL、舒张压对血管内皮功能障碍的 ROC 曲线分析发现舒张压对诊断FMD 的灵敏性较高，切值约为81.5 mmHg，高于这个血压的人群可能需要干预，这与2022 年新版中国高血压临床实践指南[21]推荐将我国成人高血压的诊断界值下调至收缩压≥130 mmHg 和/或舒张压≥80 mmHg 不谋而合，尿NGAL 在正常高值血压人群中对内皮功能的诊断具有一定的敏感性，最佳截断值约为 67.55 mg/dL，NGAL+舒张压联合检测诊断效率更高。

本研究为横断面研究，未对研究的人群进行后期随访，尚存在局限性，其次是样本量小，未设置正常血压人群的对照，此外，由于样本量小，无法确定2 组数据尿NGAL 的差异是否依赖于年龄和BMI 的差异，因此，很难将目前的研究结果推广到更广泛的人群，优势是笔者评估了各种心血管参数与FMD 的关联。所以本研究结果有待纵向研究来验证，且需要对更大的人群进行进一步的研究来验证。

综上所述，笔者发现正常高值血压患者尿NGAL 水平与FMD 密切相关，尿NGAL、舒张压联合诊断FMD 诊断效能最佳，尿 NGAL 有望作为评价血管内皮功能损伤的新型生物标志物之一，但是其机制和临床效果有待进一步探讨。