不同年龄段婴儿1177 例维生素K1 与K2 水平分布调查分析

周锦妍 ，李克蓉 ，马 雁 ，王继强 ，张正明 ，李 旺

（1）昆明医科大学附属延安医院儿科，云南 昆明 650051;2）寻甸县回族彝族自治县第一人民医院儿科，云南 寻甸 655200;3）云南省第三人民医院儿科，云南 昆明 650011;4）昆明市官渡区人民医院儿科，云南 昆明 650220）

维生素是维持人体正常生理功能所必须的微量营养素，属于低分子有机化合物一类，需要每天补充。并且，每一种维生素在代谢过程中既各司其职又相互协作，例如维生素D 与维生素K 协同作用有助于维持骨骼的健康和矿化。其水平影响着机体的生长、发育以及代谢等过程，维生素水平出现不同程度异常时，会导致机体代谢出现相应的紊乱；相反，疾病的发生发展也会影响机体营养的代谢过程，从而引发不同程度的机体维生素缺乏。相关研究表明，维生素K 可以将人体中的多种关键蛋白激活，与人体的凝血功能[1−3]、骨代谢[2−8]、癌变[9−13]、调节血糖[14−17]、神经[18−20]、呼吸系统疾病[2]等相关。因此，对于临床工作者而言，检测人体维生素水平更有利于给与患者提供个性化的营养补充方案。

不同于其他大部分的微量营养素缺乏，婴儿维生素K 缺乏症（vitamin K deficiency bleeding，VKDB）是具有破坏性后果的，本研究通过对年龄在3 个月内的婴儿进行维生素K1 与K2 监测，分组分析维生素K1 与K2 在婴儿时期的代谢情况，以期对临床上婴幼儿维生素K1 与K2 的补充提供可参考的理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019 年8 月至2021 年7 月昆明医科大学附属延安医院为主课题单位，并牵头召集州、市、县级多家医院: 永平县人民医院、云南省第三人民医院、寻甸县人民医院、云南省妇幼保健院、楚雄彝族自治州妇幼保健院等为子课题单位参与的儿科、新生儿科、儿童保健科及产科进行1 177例婴儿进行血液采集。纳入标准[21]: 0～3 岁的婴儿，按年龄0～3 d、4～7 d、8～15 d、1 个月、2个月、3 个月分为6 组。排除标准[22]：（1）能明确出血原因的出血患儿；（2）患严重呼吸系统、心血管系统、泌尿系统危重症患儿；（3）患肝胆疾病、需要干预黄疸患儿；（4）明确甲状腺疾病、矮小症、肾上腺皮质功能异常等内分泌疾病；（5）患严重呼吸系统，心血管系统，泌尿系统危重症患儿；（6）监护人不同意填写知情同意书或不同意采血的患儿。本研究经昆明医科大学附属延安医院医学伦理委员会批准（2020-019-01），患者或患者监护人均已签署知情同意书。

1.2 研究方法

此次研究按照纳入排除标准，共入组病例1 177 例，收集所有受试者的一般资料，统一将样本送至统一检测平台（昆明和合医学检验所）采用高效液相色谱串联质谱法（LC-MS，AB4500）由实验室吕小波负责测定受试者血清维生素K1、K2水平（未采用试剂盒）。据MAYO 机构数据显示维生素K1 的参考范围是0.10～2.20 ng/mL，维生素K2 的参考范围是0.10～0.86 ng/mL，本研究依据此参考范围对数据进行比较分析。

1.3 统计学处理

采用SPSS 26.0 进行数据分析。经处理之后样本数据不属于正态分布，使用非参数检验（Kruskal-Walis 检验）对数据进行处理，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 婴儿血清中维生素K1 与K2 分布的年龄组比较及统计学分析结果

将入组病例分成6 个年龄组，对组间血清维生素K1、K2 例数分布进行统计分析，各年龄段之间的维生素K1 与K2 例数分布有统计学意义（P＜0.001），表明婴儿在不同的发育阶段对维生素K 的需求存在变化，见表1。

表1 不同年龄段婴儿维生素K1 与K2 的分布及在3 个月内婴儿体内的浓度Tab.1 Comparative distribution of vitamin K1 and K2 detection in infants across different age groups and testing the hypothesis of the concentration distribution of vitamin K1 and K2 in infants within three months

2.2 新生儿维生素K1 与K2 缺乏率的年龄相关性分析

新生儿极易缺乏维生素K1，且随着年龄的增长，维生素K2 的缺乏率高于维生素K1。这可能表明随着婴儿年龄的增长，对维生素K2 的需求可能增加，或者维生素K2 的摄入量或吸收率可能不足，见表2。

表2 婴儿不同年龄段维生素K1 与K2 水平例数分布n（%）Tab.2 Distribution of vitamin K1 and K2 levels in infants across different age groups n（%）

3 讨论

本研究结果发现，各年龄段婴儿体内维生素K1 及K2 水平差异明显。婴儿体内维生素K1 缺乏比例自30 d 后就开始逐步增加，这种情况的出现可能与给药方式及K1 在婴儿生长发育过程中的代谢消耗速率有关，具体机制还需要进一步探讨。在新生儿期，维生素K1 缺乏可能导致VKDB。目前临床上为预防VKDB，在新生儿出生1～24 h内肌注维生素K1，导致4～7 d 组缺乏率最低，而8～15 d 组过量比例最高，但维生素K1 过量对儿童的影响目前尚不清楚。而在CRF 表相关数据分析中发现参与课题研究的相关单位，虽然都在婴儿出生后24 h 内注射维生素K1，但注射剂量却不统一，维生素K1 肌注时间为足月儿：1～24 h内，早产儿：48 h～2 周内；补充剂量为足月儿：0.1～2 mg/次；早产儿：0.5～2 mg/次。由此可见，不同单位对于新生儿的维生素K1 补充剂量的不统一，造成维生素K1 的水平差异较大，如何找到适合云南地区婴儿的补充剂量，还值得继续探讨研究。从检测结果来看，还有一部分婴儿存在维生素K1 缺乏的情况，在未来的工作当中，笔者可以通过扩大样本容量，使样本分组数据尽可能相同，对婴幼儿血清维生素K1 水平的分布进行深入研究，获得维生素K1 在人体更加精确的代谢规律，制定出适合云南省婴儿的维生素K1补充方案。

在有效解除平滑肌痉挛症状，扩张支气管、兴奋平滑肌等方面，维生素K1 也起到了关键作用，且其凝血功能可以有效减少炎性刺激、咳嗽以及支气管内膜水肿时儿童内黏膜出血症状的发生[2]。

在本研究中，随着婴儿年龄的增长，体内K2 缺乏率愈发上升，这种情况的出现可能与维生素K2 在生长发育中承担了多种生理功能从而加快了K2 的消耗有关，相关研究发现维生素K2 在儿童骨代谢与发育中也有很关键的作用。骨钙素（osteocalcin，OC）、基质Gla 蛋白（MGP）和蛋白S的活化过程离不开辅助因子维生素K2，以达到提高骨骼矿化速率效果，从而促进骨矿盐在体内的沉积和骨形成[2−8]。维生素K2，通过抑制机体前列腺素2、环氧化酶2 的表达，来减少破骨细胞中蛋白酶C 的合成，进而影响破骨细胞的分化过程和功能活性，降低血中骨吸收因子的分泌量，以发挥骨吸收的抑制作用；有研究显示维生素K2 对于绝经后骨质疏松症和骨折预防方面具有重要意义[3]。维生素K2 通过非氧化应激、诱导肿瘤细胞自噬、抑制肝癌细胞中HIF-1α 活化等机制抑制肿瘤细胞的生长[10]，尤其是肝癌、胃癌、肺癌、前列腺癌等[3]。而维生素K 依赖性蛋白OC 能够促进β 细胞增殖、胰岛素分泌，并提高机体对胰岛素的敏感性[14]；例如炎症反应是维生素K2 通过NF-κB 信号通路失活来进行抑制的，因此达到改善血糖稳态的目的[3]；所以维生素K2 对于2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的治疗有一定的积极作用。另外，有研究表明维生素K2 的水平与儿童的认知和喘息性支气管炎有一定相关性[2]，主要表现在维生素K2 能保护细胞的神经生长因子[3]。

综上所述，维生素K1 与K2 对于人体的生物学效应是不可忽视的，对其在体内的水平分布进行研究，掌握其代谢规律对于临床工作者和患者而言是具有重大意义的。但补充维生素不该是盲目的，应该通过监测来进行科学的调整，以便更好达到预防和治疗干预相关代谢疾病的目的。