FOLFOX、SOX、mFOLFOX6方案用于治疗晚期胃癌的临床观察

朱九荣 冯 潇 李芸蕊

作者单位：473000 河南省南阳市中心医院

胃癌作为临床最常见的上消化道恶性病变,其发病率仅次于肺癌,据不完全统计,我国胃癌发病率远远高于全球其他地区,而从死亡率来看,死亡人数占因肿瘤致死人数的17.10%[1]。早期胃癌患者可通过根治性手术治愈,5年生存率超过90%,但由于早期胃癌无明显体征及症状的改变,多数患者胃癌早期并无法准确确诊[2]。中期胃癌患者因术中无法完全保证清除病灶而可能出现后续再次复发的情况,其5年生存率较早期患者明显降低[3]。超过50%患者一经就诊已是晚期,已无法手术干预,故此化疗为晚期癌症患者的首选干预方式,其可延长患者生存周期且提高患者生活质量,然而目前临床并未存在绝对安全的标准化化疗方案。为分析FOLFOX、SOX及mFOLFOX6三种化疗方案用于治疗晚期胃癌的近远期效果,特选取65例胃癌晚期患者纳入研究,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院伦理委员会批准,选取2019年1月至2021年1月本院接收的65例胃癌晚期患者作为此次研究对象。纳入标准:①符合胃癌晚期诊断标准且病理学确诊[4];②经MRI或CT检测存在至少1个可测量病灶;③入组前未接受过放疗或化疗;④预估生存周期超过3个月;⑤未合并其他恶性肿瘤;⑥患者知情同意本研究,接受持续随访且签署同意书。排除标准:①无病理学诊断结果;②过敏体质;③正在或已经参加其他临床试验;④合并存在身体其他严重疾病;⑤存在精神障碍或认知障碍无法配合评估。剔除及脱落标准:①化疗期间无法保证按照疗程到院坚持化疗者;②因出现病情恶化或发生严重不良反应无法继续化疗者;③因家庭或自身原因要求退出者;④随访过程失去联系者。根据以上纳入、排除、剔除及脱落标准最终入选65例胃癌晚期患者,以自主意愿选择化疗方案将其分为FOLFOX组、SOX组及mFOLFOX6组。FOLFOX组21例,男性16例,女性5例;年龄42～76岁,平均(56.18±6.42)岁;转移部位:淋巴结转移14例,肝转移5例,肾上腺转移2例,其他部位转移1例;临床分期:Ⅱ期7例,Ⅲ期10例,Ⅳ期4例;病理类型:低分化腺癌11例,中分化腺癌7例,黏液腺癌2例,印戒细胞癌1例。SOX组25例,男性18例,女性7例;年龄44～80岁,平均(56.81±6.73)岁;转移部位:淋巴结转移15例,肝转移6例,肾上腺转移2例,胰腺转移1例,其他部位转移1例;临床分期:Ⅱ期8例,Ⅲ期12例,Ⅳ期5例;病理类型:低分化腺癌13例,中分化腺癌8例,黏液腺癌3例,印戒细胞癌1例。mFOLFOX6组19例,男性15例,女性4例;年龄41～78岁,平均(55.92±6.36)岁;转移部位:淋巴结转移13例,肝转移4例,肾上腺转移1例,胰腺转移1例;临床分期:Ⅱ期7例,Ⅲ期9例,Ⅳ期3例;病理类型:低分化腺癌12例,中分化腺癌5例,黏液腺癌1例,印戒细胞癌1例。3组基线资料比较无显著差异,具可比性(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 化疗药品 亚叶酸钙(H20094157,规格:100 mg,福建省闽东力捷迅药业股份有限公司),氟尿嘧啶(H42021742,规格:10 ml∶0.25 g,远大医药(中国)有限公司),奥沙利铂(H20213540,规格:10 ml∶50 mg,山东新时代药业有限公司),替吉奥胶囊(H20080803,规格:25 mg,山东新时代药业有限公司),左亚叶酸钙(H20100155,规格:25 mg,齐鲁制药有限公司)。

1.2.2 化疗方法 所有患者进行心电图、肝肾功能、血常规、尿常规等常规检查,并予以护胃抑酸、护心、护肝、止吐、抗过敏等治疗。

FOLFOX组予以FOLFOX化疗方案进行化疗,于5%葡萄糖溶液500 ml加入100 mg/m2奥沙利铂缓慢静脉滴注2 h,于5%葡萄糖溶液500 ml加入200 mg/m2亚叶酸钙缓慢静脉滴注2 h,完毕后于5%葡萄糖溶液500 ml加入500 mg/m2氟尿嘧啶缓慢静滴。1次/天,每2周重复1次,1个化疗周期为3周,一共干预3个周期。

SOX组予以SOX化疗方案进行化疗,第1天于5%葡萄糖溶液500 ml加入120 mg/m2奥沙利铂缓慢静脉滴注2 h,第1～14天80 mg/m2替吉奥胶囊口服,早晚饭后各口服一次即可,1个化疗周期为3周,一共干预3个周期。

mFOLFOX6组予以mFOLFOX6化疗方案进行化疗,于5%葡萄糖溶液500 ml加入130 mg/m2奥沙利铂缓慢静脉滴注2 h,于5%葡萄糖溶液500 ml加入200 mg/m2左亚叶酸钙缓慢静脉滴注2 h,以上药液静脉滴注完毕以400 mg/m2氟尿嘧啶静推后,以微量泵静脉注射2400～3000 mg/m2氟尿嘧啶46 h。1个化疗周期为3周,一共干预3个周期。

1.3 观察指标

①临床疗效:参考实体瘤(RECIST)[5]评价标准,完全缓解(CR)为病灶完全消失的持续时间超过4周;部分缓解(PR)为病灶缩小范围超过50%;稳定(SD)为病灶缩小范围25%或增大不超过25%;疾病进展(PD)为病灶增大超过25%;疾病客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/n×100%。②不良反应:统计所有患者化疗期间不良反应且按照美国国家癌症研究所不良反应评价标准(NCI)评估不良反应分级。③随访及生存率:所有患者均为期12个月的随访,以死亡、复发等为终点事件。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 3组临床疗效对比

FOLFOX组ORR为23.81%(5/21),SOX组ORR为32.00%(8/25),mFOLFOX6组ORR为26.32%(5/19),3组ORR对比无显著差异(χ2值=0.720、P=0.698),见表1。

表1 3组临床疗效对比(例,%)

2.2 3组毒副作用发生情况对比

3组化疗期间不良反应有口腔炎症、白细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕吐及转氨酶升高,其中3组口腔炎症、白细胞减少、血小板减少、贫血及转氨酶升高对比,无显著差异(P>0.05);而SOX组恶心呕吐发生率为16.00%(4/25),显著低于FOLFOX组的42.86%(9/21)及mFOLFOX6组的52.63%(10/19)(χ2=7.093、P=0.029),见表2。

表2 3组毒副作用发生情况对比(例,%)

2.3 3组不良反应分级对比

3组口腔炎症、白细胞减少、血小板减少、贫血及转氨酶升高不良反应分级对比无显著差异(P>0.05);FOLFOX组Ⅰ级恶心呕吐6例、Ⅱ级2例、Ⅲ级1例;SOX组Ⅰ级恶心呕吐2例、Ⅱ级1例、Ⅲ级1例,mFOLFOX6组Ⅰ级恶心呕吐6例、Ⅱ级3例、Ⅲ级1例,SOX组恶心呕吐分级显著优于FOLFOX组及mFOLFOX6组(P<0.05),见表3。

表3 3组不良反应分级对比(例,%)

2.4 3组远期随访结果比较

FOLFOX组平均无疾病进展生存时间为6个月、平均生存时间为9个月,PFS为44.00%、OS为46.90%;SOX组平均无疾病进展生存时间为8个月、平均生存时间为11个月,PFS为92.20%、OS为87.60%;mFOLFOX6组平均无疾病进展生存时间为6个月、平均生存时间为9个月,PFS为57.90%、OS为63.2%。3组PFS、OS差异有统计学意义(χ2=8.736、6.276,P=0.013、0.043);见图1。

图1 3组患者生存情况对比

3 讨论

胃癌作为全球恶性肿瘤发病率排名第五位、癌症相关性死亡率第二位的恶性肿瘤,对于人们的生命健康及心理健康造成严重危害[6]。然因其早期症状、体征均不明显,极易造成漏诊情况,当其局部病灶已为晚期或出现广泛转移时就已无法完全治愈。此时,治疗方式从手术转变为化疗,而治疗目标从康复转变为延长患者生存周期以及提高生存质量[7]。目前为止,诸多研究证明,化疗可对患者生存期进行延长,但目前还未存在完全安全且有效的化疗方案[8]。虽然全身性化疗疗效更为显著,但当患者出现穿孔、梗阻、出血等并发症时则不得不采取手术、内镜、放疗等其他手段干预。

目前胃癌晚期患者姑息性化疗方案为FOLFOX及mFOLFOX6两种。FOLFOX化疗方案将亚叶酸钙、奥沙利铂及氟尿嘧啶三种药物联合使用,而mFOLFOX6化疗方案则是左亚叶酸钙、奥沙利铂及氟尿嘧啶三种药物联合使用。其中氟尿嘧啶的化疗效果与二氢嘧啶脱氢酶的存在密不可分,此酶为氟尿嘧啶代谢限速酶,其活性增加则导致氟尿嘧啶化疗效果下降,且其可作为预测氟尿嘧啶使用中不良反应的一项指标[9-10]。而奥沙利铂作为一种二氨环己烷的铂类化合物与氟尿嘧啶可产生协同作用[11]。亚叶酸钙及左亚叶酸钙均属于生化调节剂,作用于各种消化道癌症的辅助用药,可增加化疗效果[12]。SOX化疗方案则将奥沙利铂及替吉奥胶囊联合使用,后者包含三种成分:替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾。替吉奥胶囊口服用药后,替加氟则转变为氟尿嘧啶来抑制胸苷酸合成酶,阻止脱氧胸苷酸转化形成来对DNA合成形成干扰,以达成抗肿瘤之效,而吉美嘧啶可提高替加氟转化的氟尿嘧啶的转化浓度,对替加氟的疗效进行增强[13-14]。本研究结果显示,FOLFOX组ORR为23.81%,SOX组ORR为32.00%,mFOLFOX6组ORR为26.32%,3组ORR对比无显著差异,与夏琳等[15]研究结果相符,说明三种化疗方案近期临床疗效相似。本研究结果显示,SOX组恶心呕吐发生率占比16.00%显著低于FOLFOX组的42.86%及mFOLFOX6组的52.63%,且SOX组恶心呕吐分级显著优于FOLFOX组及mFOLFOX6组,提示SOX化疗方案较FOLFOX及mFOLFOX6化疗方案用于晚期胃癌患者可降低其消化道反应。究其原因:替吉奥胶囊中奥替拉西钾成分在不影响替加氟及吉美嘧啶的效果的情况下,通过阻止氟尿嘧啶磷酸化来减轻患者的胃肠道反应[16]。

晚期胃癌患者生存分析结果显示,FOLFOX组平均无疾病进展生存时间为6个月、平均生存时间为9个月,PFS为44.00%、OS为46.90%;SOX组平均无疾病进展生存时间为8个月、平均生存时间为11个月,PFS为92.20%、OS为87.60%;mFOLFOX6组平均无疾病进展生存时间为6个月、平均生存时间为9个月,PFS为57.90%、OS为63.2%;3组PFS、OS差异有统计学意义。可以看出SOX化疗方案可明显增加患者无疾病进展生存时间及平均生存时间,而OS及PFS亦更佳。

综上所述,FOLFOX、SOX及mFOLFOX6方案用于干预胃癌晚期患者的临床疗效相似,其中SOX方案可降低其消化道反应,明显增加患者无疾病进展生存时间及平均生存时间。然此次研究不足之处在于样本量较少且来源较为单一,望后续开展横断式调查,早日找到安全、疗效更佳的胃癌晚期患者化疗方式。