妊娠滋养细胞肿瘤患者血hCG转阴时间的相关因素分析*

罗 勤,孙欣慰,韩 健,郭建新

(陆军特色医学中心妇产科,重庆 400042)

妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasia,GTN)是一种起源于胎盘的罕见肿瘤,包括侵袭性葡萄胎、绒毛膜癌,以及稀有的胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤[1-2]。滋养细胞分泌的人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)是GTN非常敏感的肿瘤标志物,亦是GTN诊断和治疗的关键指标[3]。GTN的主要治疗原则是以化学治疗(以下简称化疗)为主要方式,辅以手术治疗、放射治疗、靶向治疗或免疫治疗,具体的诊断和治疗方案依据国际妇产科联合会(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)制定的指南[2,4]。目前GTN的治愈率高达90%[1,5],但仍有25%左右的GTN患者可能出现化疗耐药或治愈后复发,一旦出现化疗耐药或复发,治愈将变得更加困难[6]。

长期化疗可能会引发一系列并发症和不良影响,包括但不限于焦虑、抑郁、性功能障碍及与生育相关的困扰,从而降低患者的生活质量[7-8]。目前尚不清楚患者自身及疾病相关因素与GTN化疗预后的关系。本研究回顾性分析了2010—2020年本院收治的GTN患者的临床资料,旨在探讨影响血hCG转阴时间的相关因素,以明确化疗后hCG的下降速率(hCG decrease post chemotherapy rate,HDPCR)是否能预测GTN患者hCG转阴的化疗疗程数。

1 资料与方法

1.1 一般资料

利用电子病例系统回顾性地收集2010年1月至2020年12月于本院接受治疗的126例GTN患者的临床资料。所有患者均接受全面的医学评估,包括详细的病史采集、体格检查,血hCG水平测量,以及胸部X射线或胸部CT和盆腔超声影像。纳入标准:(1)满足FIGO制定的GTN诊断标准[2];(2)初治患者病史资料完整。排除标准:(1)胎盘部位滋养细胞肿瘤、上皮样滋养细胞肿瘤及非GTN者;(2)未接受化疗或因各种原因导致化疗延误者;(3)在研究期间接受院外治疗而导致hCG水平不详者;(4)合并其他恶性肿瘤及重要脏器功能损害者。本研究已通过本院伦理委员会批准[批准号:医研伦审(2021)第249号],因本研究为回顾性研究,经伦理委员会批准免除患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1样本量估算与资料收集

样本量估算:因GTN患者发病率不高,故本研究采用十分之一法则(10 events per variable,10EPV)估算样本量,以确保每个预测参数至少有10个事件被考虑纳入预测模型中。最终121例GTN患者纳入本研究。通过电子病历系统收集患者的临床资料,包括年龄、前次妊娠性质、距前次妊娠时间、治疗前hCG水平、病理诊断、FIGO预后评分、是否有转移病灶、子宫病灶最大径、一线化疗方案、HDPCR及hCG转阴前是否行子宫切除术。根据FIGO预后评分将患者分为低危(0～4分)、中危(5～6分)及高危(≥7分)。HDPCR包括第1个疗程化疗后hCG的下降速率(hCG decrease post 1st chemotherapy rate,HDPCR1)和第2个疗程化疗后hCG的下降速率(hCG decrease post 2nd chemotherapy rate,HDPCR2)。

1.2.2定义

hCG转阴时间被定义为GTN患者开始治疗到hCG水平降至正常(血hCG<5 IU/L)的时间间隔,其所施予的化疗疗程数(不包括巩固治疗)则被定义为hCG转阴疗程数,本研究以hCG转阴疗程数反映hCG转阴时间。终点事件被定义为GTN患者血hCG转阴。

1.2.3随访

所有患者末次化疗后再随访6个月。随访结局和终止随访时间:(1)GTN患者血hCG水平降至正常者,终止时间为第1次正常血hCG水平出现的时间;(2)血hCG水平未降至正常但中途失访者,终止时间为末次随访时间;(3)因与研究无关的原因去世者,终止时间为患者死亡时间;(4)随访结束未出现hCG转阴者,终止时间为研究结束时间。

1.3 统计学处理

使用SPSS26.0软件进行统计分析。计数资料用频数或构成比表示,当各分组间实际频数均>5时,采用χ2检验;当各分组间存在实际频数<5时,采用Fisher确切概率法。以M(Q1,Q3)描述hCG转阴疗程数,单因素分析采用Kaplan-Meier,并绘制Kaplan-Meier生存曲线;将P<0.2的影响因素纳入多因素分析,采用向前逐步法构建Cox比例风险回归模型分析影响血清hCG转阴时间的因素。以α=0.05为检验水准,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床特征

126例GTN患者有5例失访,失访率为3.97%,最终121例患者参与本研究。患者年龄16～56岁,中位年龄36岁。其一线化疗方案包括:5-氟尿嘧啶 (5-Fluorouraci,5-FU)、氨甲蝶呤(Methotrexate,MTX)、放线菌素-D(Actinomycin D,Act-D)、5-FU+Act-D、EMA-CO方案(依托泊苷+MTX+Act-D/环磷酰胺+长春新碱)、BEP方案(顺铂+依托泊苷+博来霉素)。FIGO预后评分为1～18分,其中低危67例、中危18例、高危36例,4例患者FIGO预后评分>12分。低危患者中29.8%(20/67)发生转移,中危患者中44.4%(8/18)发生转移,高危患者中72.2%(26/36)发生转移,且FIGO预后评分>12分的4例患者均发生转移。除了FIGO预后评分为18分的患者为卵巢转移及2例高危患者为阴道转移外,其余均为肺转移。30例患者在hCG转阴前行子宫切除术,其中10例在初始化疗前即行子宫切除术。9例患者在第1个疗程化疗后即出现了血hCG转阴现象,故在计算HDPCR2时只有112例患者。总体中位血hCG转阴时间为85 d,总体中位血hCG转阴疗程数为3个疗程。患者的基本临床特征见表1。

表1 各临床因素与血hCG转阴时间的关系(n=121)

2.2 血hCG转阴时间的影响因素分析

单因素分析结果显示,距前次妊娠时间(P=0.002)、治疗前血hCG水平(P=0.007)、一线化疗方案(P=0.025)、HDPCR1(P<0.001)、HDPCR2(P=0.008)及hCG转阴前是否行子宫切除术(P=0.012)与血hCG转阴时间有关,见表1。生存分析曲线见图1。

A:距前次妊娠时间;B:HDPCR1;C:HDPCR2;D:一线化疗方案;E:治疗前血hCG水平;F:hCG转阴前是否行子宫切除术。

将单因素分析中P<0.2的变量通过Cox比例风险模型进行多因素分析,结果显示,治疗前血hCG水平(P<0.001)、HDPCR1(P<0.001)及HDPCR2(P=0.042)与血hCG转阴时间相关,见表2。因本研究将血hCG转阴定义为结局事件,故治疗前血hCG高水平为血hCG转阴时间较长的独立危险因素,而HDPCR1及HDPCR2较高为血hCG转阴时间较长的保护因素。

表2 hCG转阴时间临床影响因素的多因素分析

2.3 临床因素与HDPCR1的关系

前次妊娠性质(P=0.024)、距前次妊娠时间(P=0.011)、FIGO预后评分(P<0.001)、子宫病灶最大径(P=0.019)、一线化疗方案(P=0.002)与HDPCR1有关,见表3。

表3 各临床因素与HDPCR1的关系(n)

3 讨 论

hCG转阴时间与GTN患者的治疗过程相关,转阴时间越长,患者的心理负担可能越重,化疗所产生的毒副作用亦可能越严重[9]。因此,本研究通过分析各临床因素与GTN患者hCG转阴时间的关系,从而识别出影响GTN患者预后的独立危险因素,以指导临床治疗。

GTN在高龄人群的发病率较高[10]。有研究通过删除年龄评分或改变年龄评分来修改FIGO预后评分系统,结果均没有明显提高一线治疗或整体治疗对患者治疗效果的预测能力[11],故该研究认为年龄与GTN预后并无相关性。2018年北京协和医院回顾性分析了2002—2013年在该院诊治的1 420例GTN患者的临床数据,结果发现年龄不是患者预后的独立影响因素[12]。本研究亦未发现GTN患者年龄与血hCG转阴时间相关。但有学者通过对7 761例葡萄胎患者进行预后随访发现,其中20例患者发展为GTN,通过单因素分析后得出葡萄胎妊娠在hCG监测期结束后发生GTN的危险因素是年龄≥45岁,故该研究建议年龄≥45岁的葡萄胎患者应将hCG监测期延长30个月[13]。目前,年龄是否与GTN预后相关尚未可知,但延长高龄人群随访时间有助于GTN耐药或复发患者的早发现、早诊断及早治疗。

有学者对993例低危GTN患者进行回顾性分析发现,前次妊娠性质是低危GTN患者复发的独立危险因素,非葡萄胎妊娠后GTN的复发风险是葡萄胎妊娠后GTN复发的8.66倍(P=0.004)[14]。同时也有学者对2002年1月至2015年12月北京协和医院收治的143例FIGO预后评分≥12分的GTN患者病历资料进行了回顾性分析,结果发现前次妊娠性质为非葡萄胎妊娠的患者预后较差[15]。本研究结果显示,121例GTN患者中78.5%前次妊娠为葡萄胎妊娠。虽然本研究结果未发现前次妊娠性质与血hCG转阴时间的关系,但前次妊娠是否为葡萄胎妊娠与患者HDPCR1有关。这可能是因为非葡萄胎妊娠的患者在妊娠终止后未进行足够的hCG水平监测,导致异常hCG变化的延迟检测。因此,作者建议不论妊娠的性质如何,在妊娠终止后均应定期监测hCG水平,从而对GTN患者做到早诊断、早治疗。

肿瘤大小通常被认为是肿瘤负荷的一种衡量指标[16]。然而,在本研究中不论如何修改子宫病灶最大径大小的分组方法,均未发现其与血hCG转阴时间明显相关。有研究报道,最大肿瘤直径并不是影响GTN患者预后的独立危险因素[12]。肿瘤并不总是完全由肿瘤细胞组成,还可能包括纤维组织或正常结构。有研究认为,肿瘤大小不一定总是与肿瘤负荷有关,而肿瘤细胞比例可能与肿瘤负荷更为相关[16]。故在后续研究中可尝试分析肿瘤细胞比例与hCG转阴时间的相关性。

本研究结果显示hCG转阴前是否行子宫切除术与血hCG转阴时间有关(P<0.001),hCG转阴前行子宫切除术的患者其中位转阴疗程数为5个疗程,而hCG转阴前未行子宫切除术的患者的中位转阴疗程数为3个疗程,故作者认为这种影响不是手术本身造成的。需要行子宫切除术的患者大多数临床诊断为绒癌且术前化疗效果不佳,这恰好是导致GTN患者需要更长hCG转阴时间的主要原因。

有研究将FIGO预后评分分为低风险(0～4分)、中风险(5～6分)、高风险(7～12分)和超高风险(≥13分)4个组,回顾性分析FIGO预后评分对GTN预后的影响,结果发现:中风险组出现化疗耐药的风险较高,超高风险组出现复发的风险较高[17]。有学者对431例中风险(FIGO预后评分5～6分)GTN患者进行回顾性分析发现,约60%的患者通过单药化疗可以获得缓解;而几乎所有剩余患者则需通过随后的多药化疗才能获得完全缓解[18]。本研究中FIGO预后评分与血hCG转阴时间无明显相关性,这可能是因为FIGO预后评分与hCG转阴时间的相关性不在于FIGO预后评分高低及hCG转阴时间长短,而在于不同FIGO预后评分影响治疗方案的选择,从而导致hCG转阴时间的差异。故作者认为,GTN治疗方案的选择尤为重要,中风险(FIGO预后评分5～6分)患者可酌情考虑使用多药化疗。

本研究多因素分析结果显示,治疗前血hCG高水平是血hCG转阴时间较长的独立危险因素,这与大多数研究结果一致[19-20]。治疗前hCG水平较高可能需要额外的化疗疗程,甚至可能需要联合化疗方案[20-23]。研究发现,约100 000个滋养细胞可产生约1 U hCG,而hCG水平越高,GTN负荷越大,化疗产生耐药的风险也越大[24]。治疗前hCG水平>10 000 IU/L(OR=5.0,95%CI:2.5～10.4)和hCG水平>100 000 IU/L(OR=14.3,95%CI:4.7～44.1)可独立预测单药耐药[25]。故治疗前hCG水平与GTN预后明显相关,hCG水平越高,预后越差,可将治疗前hCG水平设定多个分组界限,分析其对GTN预后的影响,为临床治疗提供可靠证据。

本研究发现HDPCR1和HDPCR2较高是血hCG转阴时间较长的保护因素,HDPCR越高,血hCG转阴时间可能越短。有研究通过hCG动力学的数学建模发现,化疗后残余的hCG水平可能是单药化疗耐药的早期预测因子[21-22]。另有研究发现,原发性高危GTN 中的EMA-CO耐药性可通过hCG回归曲线结合化疗第5个疗程时hCG的截断值(118.6 mIU/mL)来预测[26]。故作者认为,治疗过程中血hCG水平的变化情况可以用来预测GTN患者的疾病进展情况,在治疗过程中密切监测血hCG水平,并根据血hCG水平的变化及时调整化疗方案,有助于获得更好的治疗效果。

根据FIGO预后评分系统,年龄、前次妊娠性质、距前次妊娠时间、子宫病灶最大径和转移部位都被视为GTN患者预后的影响因素[1]。然而,在本研究中,年龄、子宫病灶最大径和转移状态(是否有转移病灶)等变量并未显示出与血hCG转阴时间有关。在分析过程中,尝试通过不同方式进行年龄和子宫病灶最大径大小分组,但仍未观察到其与hCG转阴时间有关。但在分析各临床因素与HDPCR1的关系时发现,前次妊娠性质、距前次妊娠时间、FIGO预后评分、子宫病灶最大径、一线化疗方案均与HDPCR1存在相关性。作者分析可能是因为本研究样本量偏小,导致部分变量未显示出相关性,可考虑在后续研究中进一步扩大样本量,以明确这部分变量与GTN患者血hCG转阴时间的关系。

综上所述,前次妊娠性质、距前次妊娠时间、FIGO预后评分、子宫病灶最大径、一线化疗方案均与HDPCR1存在相关性。治疗前血hCG高水平是血hCG转阴时间较长的独立危险因素,而HDPCR1及HDPCR2越高是血hCG转阴时间较长的保护因素。严密监测血HCG的变化情况,结合FIGO预后评分,坚持个体化治疗是治疗GTN的关键。但由于本研究为回顾性分析,无健康者和良性疾病对照,且纳入病例来自单一中心,样本量较小,可能导致结果偏倚。后续将进行大规模的、多中心的前瞻性临床研究来验证结果的可靠性。