2型糖尿病患者心脏自主神经病变危险因素研究*

苏冠旬,王世东△,李佳玥,张 华,徐 皓,李潇然,魏金艳,薛泰骑,战丽彬

(1.北京中医药大学东直门医院肾病内分泌二科,北京 100700;2.北京中医药大学东直门医院通州院区肾病内分泌三科,北京 101121;3.中国中医科学院望京医院肾病内分泌科,北京 100102;4.辽宁中医药大学,沈阳 110032)

糖尿病是当今世界上严重威胁人类生命安全的最危险的慢性病之一。糖尿病常可伴发各种类型的神经病变,神经病变可累及到心脏的自主神经系统。根据多伦多糖尿病神经病变共识小组委员会建议,糖尿病心脏自主神经病变(diabetes cardiac autonomic neuropathy,DCAN)定义为在排除其他原因影响的情况后所确定的糖尿病患者心血管自主神经功能的损害[1]。DCAN作为糖尿病的慢性并发症之一,相较于其他慢性并发症具有起病隐匿、难以察觉、缓慢发展、缺乏典型表现、无法自行恢复等特点,患者往往会出现无症状性心肌缺血、恶性心律失常、无痛性心肌梗死、卒中等情况,对糖尿病患者的生存率造成了极大的威胁[2]。本研究旨在对2型糖尿病患者一般情况、糖代谢、心率变异性指标进行分析,探讨DCAN的相关危险因素,为DCAN的防治提供参考依据,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年9月至2022年2月北京中医药大学东直门医院内分泌科住院的148例T2DM患者为研究对象。纳入标准:(1)符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[3]中2型糖尿病的诊断;(2)年龄>18岁。排除标准:(1)妊娠及哺乳期妇女;(2)合并糖尿病急性并发症(酮症酸中毒、高渗状态) 患者;(3)患有急性冠状动脉综合征、心律不齐、中重度心力衰竭(NYHA Ⅲ、Ⅳ级)等严重心血管疾病的患者;(4)患有卒中、帕金森病、多系统萎缩等影响自主神经系统疾病的患者;(5)患有增生性视网膜病变患者;(6)脑梗死、脑出血、感染、手术等所致应激状态;(7)近2周服用β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、糖皮质激素等影响心率变异性的药物;(8)患者躯体残疾或精神疾病,无法配合检查的患者;(9)试验开始前24 h内及试验过程中食用咖啡因、乙醇等含有兴奋性成分食品的患者。根据是否发生DCAN分为DCAN组(96例)和非DCAN组(52例)。本研究取得患者或家属签署知情同意,并经过北京中医药大学东直门医院伦理委员会审批(批准文号:2022-DZMEC-PG-38)。

1.2 方法

1.2.1诊断标准

本研究采用多伦多糖尿病神经病变国际共识小组所推荐的标准心血管反射试验(cardiovascular autonomic reflex tests,CARTs)[1],即将Ewing试验作为诊断方法。根据CARTs结果参考值标准进行结果判断,Valsalva动作指数、深呼吸心率差、卧-立位心率变化、卧-立位收缩压差每项试验的结果分为正常、临界和异常,得分分别记为0、0.5和1.0分,4项总分≥2.0分定义为DCAN阳性,反之即为DCAN阴性,见表1。

表1 CARTs各项指标参考范围

1.2.2试验方法

试验过程中使用标准12导联心电图对患者进行测量,但仅描记Ⅱ导联波形。嘱患者在检查前1 d及当天均严格避免剧烈活动、吸烟、饮酒、饮茶和咖啡等影响神经系统兴奋性的因素。患者检查前需平卧休息至少15 min,然后由专职人员用心电图仪进行测试,测试前需告知患者本次试验的流程及规范,以便于更好的配合。各项试验具体操作如下:(1)Valsalva动作指数。嘱患者深吸气后掩鼻闭口用力做呼气动作15 s,然后放松自然呼气10 s,同时记录心电图,测定在Valsalva动作后最长R-R间期与Valsalva动作后最短R-R间期的比值。(2)深呼吸心率差。嘱患者取平卧位,以约6次/min的频率进行深呼吸,即相当于吸气5 s,呼气5 s,用Ⅱ导联心电图描记单次尽力深吸气和深呼气时最短和最长R-R间期的改变,将两者换算为心率计算差值。(3)卧-立位心率变化。嘱患者在5 s内由平卧状态迅速起立,同时描记Ⅱ导联心电图上连续的30个波形,计算站立后第30次心脏搏动的R-R间期与第15次心脏搏动的R-R间期比值。(4)卧-立位收缩压差。先测量患者平卧位时的血压,然后嘱患者迅速从卧位变为站立位,在3 min内时再次测量血压,计算站立后与卧位血压的收缩压差值。

1.2.3观察指标

(1)一般资料:包括性别、年龄、糖尿病病程、高血压史、冠心病史、高尿酸血症史、糖尿病肾病史、糖尿病周围神经病变史、糖尿病视网膜病变史。(2)实验室指标:于住院次日清晨空腹抽取静脉血5 mL进行检测,血液标本由北京中医药大学东直门医院检验科进行检测,包括空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 hPG)、空腹C肽(fasting C-peptide,FCP)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)。(3)心率变异性:采用DHD-6000心率变异性检测仪(北京东华原医疗设备有限公司)进行试验,该仪器符合欧洲心血管学会、北美起搏和电生理学会建立的关于HRV理论标准,进行的是5 min短时程频域分析,选取256个连续的心动周期,记录器的采样频率为500 Hz,用快速傅立叶转换方法计算各频谱成分,获得心电信号波形记录,收集患者全部窦性心搏R-R间期(standard deviation of NN intervals,SDNN)、相邻R-R间期差值的均方根(root mean square values of the standard deviation between adjacent normal number of intervals,RMSSD)、心率变异性指数(heart rate variability-index,HRV-index)、高频功率(high frequency,HF)、低频功率(low frequency,LF)、极低频功率(very low frequency,VLF)结果。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组一般资料比较

与非DCAN组比较,DCAN组年龄更大,病程>15年及糖尿病周围神经病变患者比例更高,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组一般资料比较

2.2 两组实验室指标、心率变异性指标比较

与非DCAN组比较,DCAN组FCP、SDNN、RMSSD、HF、LF、VLF更低,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

2.3 多因素logistic回归分析

对年龄、糖尿病病程、糖尿病周围神经病变、FCP、SDNN、RMSSD、HF、LF、VLF进行共线性分析,各协变量容差>0.1且方差膨胀系数(variance inflation factor,VIF)<10,不存在明显的多重共线性,见表4。

表4 共线性分析

将年龄、糖尿病病程(≤1年=1,>1～5年=2,>5～10年=3,>10～15年=4,>15年=5)、糖尿病周围神经病变(无=0,有=1)、FCP、SDNN、RMSSD、HF、LF、VLF作为自变量,将是否确诊DCAN作为因变量(无=0,有=1),进行多因素logistic回归分析。结果显示,年龄、糖尿病周围神经病变、FCP、LF是DCAN的独立影响因素(P<0.05)。其中,年龄每增加1岁,T2DM患者发生DCAN的风险增加4.3%;合并糖尿病周围神经病变的患者发生DCAN的风险是不合并糖尿病周围神经病变患者的2.577倍;FCP每增加1个单位,T2DM患者发生DCAN的风险降低24.0%;LF每增加1个单位,T2DM患者发生DCAN的风险降低0.2%,见表5。

表5 临床资料与DCAN的logistic回归分析

3 讨 论

DCAN的患病率在不同的研究中并不一致,但其中相当多的DCAN患者就诊时便已发展为临床表现复杂、难以治疗的DCAN晚期。目前研究证实,在积极控制2型糖尿病患者的血糖、血脂、血压等心血管疾病风险因素的基础上进行DCAN早筛查、早诊断、早治疗,是延缓DCAN的进展的重要方式[4]。

研究发现,年龄和糖尿病病程是公认的影响DCAN的两个不可控制的危险因素[5]。随着年龄增长,糖尿病病程增加,患者长期处于高血糖代谢环境,进一步激活各种通路致使心脏自主神经损害逐渐进展,表现为神经元活性、细胞膜通透性、细胞内皮功能及线粒体发生改变[6-7]。同时,诸多横断面研究发现,糖尿病多种慢性并发症,如糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病足等之间存在着相关性[8-11]。也有研究同样认为,因神经损伤具有相近的病理过程,糖尿病周围神经病变患者常同时存在着自主神经病变[12],这与本研究的结果一致。本研究多因素logistic回归结果显示,年龄、糖尿病周围神经病变是影响DCAN的独立影响因素,提示对于年龄较大、伴有糖尿病周围神经病变的糖尿病患者,应高度重视患者的心血管情况,全面、细致的进行DCAN筛查,及时制订合理的治疗方案。

研究发现,高血糖可通过多种途径介导DCAN的发生[13-14]。早在糖尿病前期即可存在自主神经和感觉神经异常[15-17],有研究发现2型糖尿病患者血糖水平与心脏自主神经病变呈中度正相关[18-19],且大型临床研究表明强化血糖管理对DCAN的防治具有积极意义[20]。本研究发现,非DCAN组与DCAN组FCP比较,差异有统计学意义(P<0.05),且FCP降低是DCAN发生的独立危险因素,提示对于FCP降低的患者,应及时开展糖尿病并发症的筛查和预防。与既往研究[21]不同的是,本研究未发现血糖与DCAN的发生存在相关性,这可能是由于本研究仅关注了患者某一特定时间血糖的情况,而未能综合体现出患者长久以来的血糖控制情况。因此,要求患者自觉监测血糖并记录或对血糖进行动态监测分析,有利于更好、深入地了解血糖和DCAN的关系。

目前认为HRV对于判断糖尿病患者是否伴有神经系统损害有着较高的价值[22-23]。有研究表明,糖尿病最容易损害心脏自主神经而出现DCAN,其次是周围神经病变和肾脏病变,结合HRV异常在糖尿病人群中出现的节点来看,HRV或许能够作为预测糖尿病多种慢性并发症的潜在因子[24]。在心率变异性的时域指标中,SDNN是心脏迷走神经和交感神经综合张力大小的反映,能够整体评价心脏自主神经系统的病变程度;RMMSD主要显示HRV的快速变化,可以敏感地反映迷走神经的活性[25]。频域指标中,HF主要由迷走神经控制;LF可能与交感神经及迷走神经平衡有关;VLF作用仍不确定,考虑与血管舒缩性张力相关,这些由交感神经调控[25]。本研究发现,DCAN组SDNN、RMSSD、HF、LF、VLF较非DCAN组更低,且LF是DCAN发生的独立影响因素,说明DCAN阶段可出现HRV的下降,交感神经与迷走神经兴奋性降低,对于HRV下降特别是LF异常的2型糖尿病患者更应进行心血管护理,减少心血管事件的发生。

综上所述,高龄、糖尿病周围神经病变、FCP降低、LF降低是DCAN的独立危险因素,但本研究纳入的样本量较少,且研究对象均为住院患者,较门诊患者病情更为复杂,在各项理化指标也存在一定差别,因此会限制本研究结论在不同研究群体之间的外推,后续应进一步开展包含门诊患者和住院患者的大队列研究进行综合、全面的分析。