单纯淤胆型药物性肝损伤临床生化及病理特点分析

白欢欢 冯惠君 郭立杰 张海丛 何晓燕 孟爽 张向娥

药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)在我国的发生率逐年增加,是引起胆汁淤积的常见病因[1]。根据损伤靶点不同,药物性胆汁淤积从病理形态学上又分为单纯淤胆型、胆汁淤积型及混合型三大类[2]。虽然单纯淤胆型临床发生率低于其他2类,但由于其治疗见效慢及病程时间较长,治疗比较棘手。本研究通过观察单纯淤胆型DILI患者的临床、生化、病理特点及病程变化及预后转归,并分析不同病理形态特点与病程及肝生化指标之间的相关性,为从临床及病理角度全面认识单纯胆汁淤积型DILI提供依据。

资料与方法

一、病例选择

纳入石家庄市第五医院2010年1月至2021年10月经肝穿刺活组织检测明确诊断为单纯淤胆型DILI患者38例,其中男性15例,女性23例,年龄(46.5±18.7)岁。根据 2021年美国胃肠病学会推荐的药物性肝损伤诊断标准[3],患者均有明确用药史,血总胆红素(TBil)升高,腹影像学检查(超声、CT 和 MRI)排除胆道梗阻性疾病和浸润性疾病,DILI因果关系量表评分(RUCAM)≥6;并排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、遗传性胆汁淤积性肝病、胆道梗阻等。

二、肝活组织检查

在超声引导下经皮肝穿刺取材,标本长度>1.0 cm,固定、酒精梯度脱水、二甲苯透明、浸蜡、石蜡包埋,组织切片厚度为4 μm,常规进行苏木素-伊红染色、淀粉酶消化-过碘酸雪夫染色、网织+马松染色,及细胞角蛋白7/19免疫组化染色。

三、肝穿组织形态学半定量评分

形态学半定量评分参考文献[2], 观察与胆汁淤积、炎症坏死及胆管损伤相关的6项病理组织形态学指标,包括肝细胞淤胆、毛细胆管淤胆、小叶内炎症、汇管区炎症、界面炎、小胆管变性损伤,制定总分为18分的病理评分系统,根据病变损伤程度对每项病理形态指标进行半定量评分。

四、研究方法

收集入选病例一般资料、用药史、病程变化特点、预后转归、肝生化指标、R值、DBil/TBil、病理形态特点等,同时分析不同病理形态特点与病程及肝生化指标之间的相关性。

五、统计学分析

统计处理采用SPSS26.0统计软件。计数资料采用例数(%)表示;计量资料采用M(P25,P75)表示,相关性分析采用Spearman等级相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、不同年龄段例数及性别构成比

38例患者的发病年龄为(46.5±18.7)岁,年龄≤20岁3例(7.9%),男性2例,女性1例;21～40岁9例(23.7%),男性6例,女性3例;41～60岁18例(47.3%),男性6例,女性12例;≥60岁8例(21.1%),男性1例,女性7例;可以看出,<40岁年龄段以男性患者更多见,但40岁以后,以女性患者发病更多见,尤其是≥60岁年龄段中,绝大多数为女性患者。

二、引起单纯淤胆型DILI的药物分类

在引起单纯淤胆型DILI的药物种类中,以中药及中成药类最多见,其次为抗生素类及解热镇痛类药物,其他引起单纯淤胆型DILI的药物包括抗精神类药物、激素及类固醇类药物、心血管药物、抗过敏药、保健品等,见表1。

表1 引起单纯淤胆型DILI的药物分类

三、肝生化各指标高峰值及R值

ALT峰值为113.50(91.3,183.8)U/L、AST为79.0(54.0,138.5)U/L,呈轻度升高或正常;ALP为227.0(173.0,344.0)U/L、γ-谷氨酰转移酶为190.5(123.8,569.3)U/L、TBil为256.0(198.0,482.6)μmol/L、DBil为 186.5(143.3,257.5)μmol/L 、总胆汁酸(TBA)为231.0(103.5,293.2)μmol/L、总胆固醇(TC)为5.9(5.2,7.6)U/L,三酰甘油(TG)为3.40(3.0,4.8)U/L,均呈中度水平升高;R值绝大多数<2,为1.29(0.99,1.87)。

四、潜伏期、病程、肝生化各指标达峰及恢复时间

患者潜伏期3～30 d,为13(7.0,20.0)d;病程最长11个月,最短2个月,为97(78.5,157.5)d;发病第1天ALT既可达高峰,但亦有ALT 反复波动39 d达高峰,为14(2.0,21.0)d, 恢复正常时间为29(12.5,57.5)d;而TBil达峰时间为25(14.0,37.0)d,恢复正常时间为100(75.0,150.0)d;ALP及GGT达峰时间均为21.5 d,恢复正常时间分别为58(50,80)d和61 (51.3,132.5) d;TBA达峰时间为32(15.0,62.5)d,恢复正常时间为100(52.5,170.0)d。

五、形态学评分与肝生化指标峰值的相关性

结果显示,毛细胆管淤胆越明显,形态学评分越高,TBil峰值越高,呈中等强度相关性;小胆管变性越明显,形态学评分越高,GGT峰值越高,呈中等强度相关性;其他病理形态学评分与肝生化指标各峰值之间无相关性,见表2。

表2 病理形态学评分与肝生化指标峰值相关性分析[r(P)]

六、 病理形态学评分与病程、肝生化指标达峰及恢复时间相关性分析

结果显示,病程长短与毛细胆管淤胆及肝细胞淤胆成正相关,淤胆越重,病程越长;TBil达峰与毛细胆管淤胆呈正相关,毛细胆管淤胆越重,TBil达峰时间越长;GGT恢复正常时间与小胆管变性呈正相关性,小胆管变性越明显,GGT恢复时间越长;其他病理形态学评分与肝生化指标达峰及恢复时间均无相关性(P>0.05),见表3。

表3 病理形态学评分与病程、肝生化指标达峰及恢复时间相关性分析[r(P)]

讨 论

研究发现,中药及中成药是引起胆汁淤积性肝炎及单纯淤胆的常见药物[4],提示中药或中成药易以毛细胆管及各级胆管为损伤靶点引起肝脏损伤。本研究中单纯淤胆型DILI以中药或中成药引起为主,其次为抗生素类及解热镇痛类药物,其他还包括精神类药物、激素类药物、心血管药物、抗过敏药、保健品及化学毒物类。不同药物引起胆汁淤积的发生机制不同,中药或中成药由于成分复杂,不规范的炮制及提纯工艺等原因,使得引起胆汁淤积的机制较难分析,即使是一种中药也有多种引起肝损伤的机制[5]。抗菌类药物与特异性免疫过敏机制及热休克蛋白磷酸化有关,非甾体类抗炎药引起的胆汁淤积可能与抑制肝细胞膜转运蛋白的表达有关[6-8]。激素及类固醇类则是通过引起细胞骨架结构的损伤及抑制肝细胞胆管膜侧微丝微管的功能等机制[6,9]。引起药物性胆汁淤积的危险因素是女性和年龄>55岁,其他危险因素包括肥胖、长期饮酒,合并乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、系统性红斑狼疮、霍奇金病等。本研究显示,单纯淤胆型DILI患者40岁以后,尤其是>60岁的年龄段以女性患者发病更多见,与既往研究相一致[10]。

由于单纯淤胆型DILI病理形态学表现为无/轻微肝细胞损伤,因此ALT轻度升高或正常,伴ALT升高的病例TBil达峰时间比ALT达峰时间滞后,且TBil恢复正常时间较ALT慢2个月。单纯淤胆型DILI的潜伏期平均约为13 d,潜伏期的长短受个体的特异性体质,药物特性、用药时间及剂量等多种因素影响[11]。研究认为,再生修复状态可能是肝损伤进展或消退的内在决定因素[12,13]。由于单纯淤胆型DILI主要病变是毛细胆管损伤,胆管损伤发生发展慢且持续时间久、再生修复能力也慢于肝细胞损伤的恢复,使得单纯淤胆型DILI平均恢复时间要长于肝细胞损伤型DILI。本研究显示病程约3个月左右,病程较长是该类型DILI的一个特点,因此,对于此类患者治疗需要耐心并对病变恢复有合理预期。

单纯淤胆型DILI患者肝生化指标在病程演变过程中具有多种不同的变化特点,其中以ALT及TBil达峰后均逐渐下降最为常见,多数情况下ALP及GGT与TBil同步下降; 但部分患者的ALT及TBil反复波动,推测在毛细胆管或肝细胞在修复过程中,会有功能及结构的重建波动而表现为肝功能指标波动[12]。病程中ALT或TBil有反复波动则恢复时间延长。研究显示,应用糖皮质激素治疗胆汁淤积性DILI具有较好的效果,但相关研究观察病例为临床中较多见的混合型DILI(即肝细胞和毛细胆管双重损伤),并非单纯淤胆型DILI,对于同时伴有肝细胞炎症损伤的混合型DILI应用糖皮质激素可以抑制炎性因子对血管的扩张作用,稳定溶酶体膜,进而减少组织分解,起到降低全身性症状反应的目的[14],但对于不伴有肝细胞炎症反应的单纯淤胆型DILI患者,加用激素的作用适得其反。因此,应用激素前应判断DILI患者的损伤类型及损伤靶点。

本研究对病理形态学评分与肝生化指标峰值相关性分析可以看出,除了TBil水平与毛细胆管淤胆、ALP与小胆管变性损伤有中等强度相关性外,其他生化指标与病理形态学并无相关性。这是由于肝生化指标可能受多种因素影响,并且在病程中随治疗的不同、病变恢复情况不同及个体异质性不同而变化,因此,肝生化指标变化并不能客观的反映病理损伤形态的变化,肝组织病理学检查依然是判断病变损伤情况最准确的方法,特别是对胆管损伤程度的判断。此外,病程长短与肝细胞及毛细胆管淤胆具有中等强度相关性,TBil达峰时间与毛细胆管淤胆具有中等强度相关性,这与单纯淤胆型DILI以肝细胞及毛细胆管淤胆为主要病理形态特点有关,毛细胆管淤胆越重,胆栓形成时间较长,TBil达峰时间就较长,且主要病变淤胆及胆栓吞噬代谢的时间较长,因此病程较长。而肝生化各项指标恢复的时间与不同病理形态改变之间均无相关性,考虑是由于各项指标的恢复与相应靶点损伤程度、损伤范围、再生修复能力、不同损伤机制及病程中是否有波动等多种因素有关[15]。

综上所述,引起单纯淤胆型DILI的药物以中药或中成药更多见,虽然其发生率较低,但由于其损伤靶点为毛细胆管伴/不伴小胆管损伤,因此病变恢复时间较长,在病程恢复过程中具有不同形式的肝生化指标的变化特点,并且肝生化各指标的达峰及恢复时间也不相同,因此,全面深入的认识单纯淤胆型DILI肝生化学变化特点、病程演变、病理形态与病程及生化指标恢复之间的关系,能够为临床诊断及治疗提供依据。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。