鼻咽癌放疗后残留的研究进展

廖平燕　梁华震　习荣亮　黄国森

【摘要】 鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我国常见的头颈部恶性肿瘤，在我国华南地区较为高发，尤其是广东省，又被称为“广东癌”。由于鼻咽特殊的解剖位置及良好的放射敏感性，使得放射治疗成为鼻咽癌的主要治疗方式。然而，患者在鼻咽癌放疗结束后经常会出现肿瘤残留。目前对于肿瘤残留的诊断、治疗以及肿瘤残留对预后的影响尚存在很多争议。对于肿瘤残留的诊断，有多种方式，如各种不同的影像学、病理组织学活检等，我们应充分发挥各种检查手段的优势、提高诊断的准确性。另一方面，需及时、有效地判定肿瘤残留，避免错过最佳干预时机。针对残留病灶的处理，需要结合病灶的位置、大小、浸润范围等来制定治疗策略。既往的多个研究表明，肿瘤残留患者预后更差。本文就鼻咽癌放疗后肿瘤残留的有关问题研究做一综述。

【关键词】 鼻咽癌 肿瘤残留 放疗

[Abstract] Nasopharyngeal carcinoma （NPC） is a common malignant tumor of head and neck in China， which has a high incidence in South China， especially in Guangdong Province， also known as "Guangdong cancer". Because of the special anatomical location and good radiosensitivity of nasopharynx， radiotherapy has become the main treatment of nasopharyngeal carcinoma. However， tumor residues often occur in patients with nasopharyngeal carcinoma after radiotherapy. At present， there is still a lot of controversy about the diagnosis， treatment and the effect of tumor residue on prognosis. For the diagnosis of tumor residue， there are many ways， such as a variety of different imaging， histopathological biopsy， etc. We should give full play to the advantages of various examination methods to improve the accuracy of diagnosis. On the other hand， it is necessary to determine tumor residue in a timely and effective manner to avoid missing the best opportunity for intervention. For the treatment of residual lesions， it is necessary to formulate treatment strategies based on the location， size and infiltration range of the lesions. Multiple previous studies have shown that patients with tumor residue have a worse prognosis. This article reviews the research on the tumor residue of nasopharyngeal carcinoma after radiotherapy.

[Key words] Nasopharyngeal carcinoma Tumor residue Radiotherapy

鼻咽癌的治療包括放射治疗、化学治疗、靶向治疗、免疫治疗、手术等，由于鼻咽特殊的解剖位置及良好的放射敏感性，使得放射治疗作为鼻咽癌的主要治疗方式[1]。然而在经历放疗后，鼻咽部组织会发生各种改变，如水肿、纤维化、瘢痕、炎症、残留等，且各种成分会随着时间推移而产生变化。我们在影像学或者临床上观察到的放疗后残留病灶可能由多种细胞组成，如单核细胞、间质组织、炎症细胞、延迟的生殖死亡细胞、肿瘤干细胞等。鼻咽癌放疗后肿瘤的残留经常被认为与放射治疗的耐受性有关。

1 鼻咽癌放疗后残留的诊断

放射治疗是鼻咽癌的主要治疗方式，而由于肿瘤退缩速度的差异，使得部分患者在放疗后，会出现肿瘤残留。目前对于残留的诊断方式及时间尚存在一些争议。

鼻咽癌放疗后诊断残留的方式有病理学活检、磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）、CT、PET-CT、骨扫描等。病理学活检被认为是诊断残留的金标准，但同时，组织活检也存在一定局限性。首先，残留病灶的位置不一定适合活检。有研究回顾性地分析了358名鼻咽癌患者放疗结束后的磁共振检查，结果表明有142名患者的磁共振显示为残留，其中残留病灶仅有11.44%位于鼻咽部[2]。由于很多残留病灶不是位于鼻咽部，使得鼻咽镜下活检很难取得病理学组织。另一方面，即使残留病灶位于鼻咽部，单次活检也有26.4%的概率错失肿瘤组织[3]，且病理活检无法帮助进一步明确肿瘤浸润深度。MRI作为头颈部检查的重要手段，它具有良好的识别软组织浸润、颅底侵犯以及颅内扩散的能力。研究表明MRI有助于在鼻咽肿物内窥镜活检前发现病变，诊断鼻咽癌的综合敏感度达98.1%，特异度为91.7%[4]。有学者比较了MRI、CT、骨扫描对颅底侵犯的探测能力，结果表明，MRI的敏感度、特异度以及准确度高达96.7%、100.0%和98.3%，CT检查具有最低的敏感度，骨扫描则具有最低的特异度[5]。还有一些研究发现，相对于PET-CT，MRI在探测鼻咽癌残留以及复发的准确性方面，具有更大的优势，其准确率高达92.1%[6]。在临床实际工作中，我们经常会结合病理及各种影像学检查，来进一步明确残留的诊断。

鼻咽癌放射治疗后诊断残留的时间目前尚无共识。有研究者依据鼻咽癌患者放疗结束后复查的磁共振，把患者分为肿瘤残留组与无肿瘤残留组，结果显示肿瘤残留组相对于无残留组，预后明显更差[2]。因此作者认为，放疗结束时评估肿瘤残留是较为合适的，较早地判断肿瘤残留可以帮助及时调整治疗决策以及提高肿瘤残留患者的治疗疗效。也有学者认为放疗结束时残留的肿瘤随着时间推移，仍会持续消退，太早进行干预可能会出现过度治疗。Kwong等[3]对放疗结束的鼻咽癌患者行鼻咽组织活检，初次鼻咽部活检的阳性率为23.2%，对于活检阳性的患者，在随后的12周内每隔2周反复进行活检，直至组织学为阴性，结果显示活检阳性的患者中有70.4%的患者在后续的活检中转为阴性，且生存分析数据显示12周内残留未消退与12周内残留消退的患者相比，五年的预后明显更差。因此部分研究者认为放疗结束3个月时评估肿瘤残留是合理的。还有一些研究人员考虑到放射治疗结束3个月内，炎症反应较为明显，推荐放疗结束3～6个月内行疗效评价。Lin等[7]的研究表明鼻咽癌5年的复发率与初次放射治疗结束后6个月内的肿瘤残留有关。总之，太早评估和判定残留，可能会使那些原本会自行消退的患者造成过度治疗，太迟诊断残留，可能会使那些残留持续存在、不消退的患者失去最佳治疗时机，增加复发及转移的风险。

2 鼻咽癌放疗后残留的治疗

2.1 外照射放疗

有很多学者对鼻咽癌放疗后残留的患者尝试进行局部追加外照射放疗。Fei等[8]探讨T4期鼻咽癌放疗后行局部追加放射治疗的有效性及毒性反应，在该研究中，对于鼻咽癌根治性放疗后残留的患者，追加放疗2～3次，剂量为4～6.75 Gy，结果表明可以获得良好的肿瘤控制率和临床获益，且毒性反应可以接受。也有一些研究者尝试使用立体定向放射治疗来处理残留的病灶。Wu等[9]对鼻咽癌放疗后残留或者复发的患者进行立体定向放射治疗，残留组的中位剂量为18 Gy，分3次照射，复发组剂量为48 Gy，分6次照射。结果表明残留组和复发组的完全缓解率为66%和63%，在残留组和复发组中，3年无局部复发生存率、疾病特异性生存率分别为89.4%和80.7%、72.3%和75.1%。该研究证实了分次立体定向放射治疗（fractionated stereotactic radiotherapy，FSRT）对于残留或者复发性鼻咽癌是有效的，是治疗鼻咽癌局部失败的一种很好的方式。Liu等[10]也进一步证实了鼻咽癌外照射后的FSRT为残留鼻咽癌患者提供了良好的局部控制，且严重晚期毒性发生率低。未来需进一步研究最佳分割方案，将有助于减少长期并发症。上述的一些研究证实了鼻咽癌残留病灶追加外照射放疗的可行性，在临床实践中，我们需要综合考虑，谨慎对待。一方面，要考虑不同放疗方式，肿瘤消退模式存在差异。另一方面，由于患者初始放疗过程中，很多小血管闭塞，肿瘤内乏氧细胞增多，这在一定程度上导致放疗敏感性降低，需要更高的剂量才能达到良好的控制率，这也在一定程度上导致毒副反应发生率更高。

2.2 腔内后装治疗

腔内后装治疗是根据肿瘤范围将施源器通过鼻腔放于鼻咽部肿物表面，它是一种腔内补量技术，通常用于浅表部位的残留。Leung等[11]使用腔内后装放疗治疗了87例外照射残留的鼻咽癌患者，照射剂量为22.5～24 Gy，结果表明早期残留的患者和外照射后完全缓解的患者有相同的局部控制率（80%～95%），作者认为较晚的T分期有更差的局部控制率和远期生存，腔内后装治疗可以很好地弥补外照射剂量的不足，同时强调在治疗前进行再分期的重要性。近些年来，随着内窥镜引导下组织间调强近距离放疗（endoscope-guided interstitial intensity-modulated brachytherapy，IMBT）的发展，对于一些残留部位较深的情况，也可进行腔内后装治疗。Wan等[12]比较IMBT与腔内近距离放疗（intracavitary brachytherapy，ICBT）在鼻咽癌放疗后残留患者中的应用，在该研究中，浅表残留组（距鼻咽上皮≤1 cm）进行ICBT，而深部残留组（距鼻咽上皮>1 cm）进行IMBT。结果显示IMBT和ICBT两组有类似的5年的生存率（96.8%VS 93.6%，P=0.87）、无进展生存率（92.4%VS 86.5%，P=0.41）、无转移生存率（94.9%VS 92.7%，P=0.64），两组之间的急性和慢性毒性反应也类似。该研究指出IMBT可以作为未来治疗深层残留鼻咽癌的一种有效的选择。Zhang等[13]的研究也表明IMBT可作为根治性鼻咽癌放疗后局部残留患者的辅助治疗，特别是对深度侵袭性病变。总之，腔内后装治疗主要适合于残留病灶较小、位置相对比较表浅的鼻咽癌残留或者复发患者，而对于那些残留病灶位于颅底、咽旁、鼻旁窦等位置，它的应用则会受到一定的限制。

2.3 手术治疗

对于鼻咽癌的初始治疗，由于鼻咽周围解剖复杂，且毗邻重要结构，手术治疗常常受到一定的限制。近些年，由于解剖的深入和手术技术的改良，挽救性手术已成为残留或者复发鼻咽癌的重要治疗手段。对于鼻咽部残留的患者，目前手术主要有两种方式，第一种是经典的鼻外进路手术，一些研究报道开放式手术5年的生存率为42%～62%[14-16]。第二种是经鼻内镜外科手术，该手术方式虽然起步较晚，但近些年发展迅速，展示出良好的前景，主要是由于手术创伤小，并发症少。Li等[17]比较经鼻内镜术式与开放术式治疗鼻咽癌放疗后残留或者复发鼻咽癌的有效性与安全性，结果表明经鼻内镜外科手术拥有更好的短期疗效，且术后严重并发症少，在严格把握适应证的前提下，经鼻内镜外科手术提供了一种安全及有效的治疗选择。对于既往接受过放射治疗、可切除的、局部复发的鼻咽癌患者，手術和再照射的疗效是有争议的。一项开放的、多中心、随机对照研究显示，鼻咽癌放疗后残留的患者进行内窥镜手术或者调强放疗，结果提示两组3年的总生存分别为85.8%和68.0%[18]。该研究结果表明，与调强放疗相比，内窥镜手术显著提高了可切除局部复发鼻咽癌患者的总生存率，研究者认为鼻内镜手术可以被认为是这类患者的标准治疗方案，未来还需要长期随访来进一步确定这一策略的有效性和毒性[18]。另外，对于治疗后颈部淋巴结残留或者复发的鼻咽癌患者，根治性颈淋巴清扫术被确定为标准的挽救治疗策略，5年区域控制率为60%～86%[19]。近些年来，随着微创理念的兴起及手术技术的进步，改良性颈部淋巴结清扫术已得到越来越多的应用，它不仅可以达到近似根治性淋巴结清扫的效果，而且可以保存部分颈部结构和功能，改善患者术后生活质量。总之，手术是鼻咽癌放疗后残留的一种重要治疗手段，我们要依据残留病灶的大小、位置、周围浸润情况等进一步确定具体的手术方式。当然手术治疗也存在着一定的局限性， 对于颈部皮肤广泛浸润、肿瘤侵犯大血管、残留病灶与深部组织广泛粘连或者固定时，手术治疗则需要慎重考虑。

2.4 化学治疗

对于一些鼻咽癌外照射放疗后残留的表浅、较小的病灶，补救性治疗常常可以取得良好的效果。而对于那些病灶较大、范围广、临近重要结构的残留病灶，再程放疗、腔内治疗、手术治疗则会受到一定的限制。此时，可考虑针对这部分患者行辅助化疗，既往常用的化疗方案为PF（顺铂+氟尿嘧啶），主要来源于经典的INT0099试验，该研究证实了同步放化疗（顺铂100 mg/m2，分别在d1，22，43）+辅助化疗（顺铂80 mg/m2，d1+氟尿嘧啶1 000 mg/m2，d1～4，4周/次，持续3个周期）在局晚期鼻咽癌的价值[20]。还有一些研究报道，对于N3期的鼻咽癌患者，同期放化疗后行PF方案辅助化疗对比单纯同期放化疗，5年总生存率明显升高（69.1%VS 57.4%，P=0.02），同时可显著降低远处转移风险[21]。2021年，来自我国的一项多中心、随机对照的Ⅲ期研究显示，对于具有高复发转移风险的局部晚期鼻咽癌患者（Ⅲ～ⅣA期，不包括T3～4N0和T3N1），在完成放化疗后，继续接受卡培他滨节拍辅助治疗获益明显。节拍化疗是指采用低剂量化疗药物，即相当于常规剂量的1/10～1/3，不间断、持续性或高频率（每周1～3次）给药，以肿瘤内活化细胞为治疗靶点的化疗模式，具有低化疗毒副作用、低耐药性、方便长期给药、低治疗费用等优点[22]。该研究显示，卡培他滨节拍化疗组的3年无失败生存率为85.3%，显著高于标准治疗组的75.7%。在安全性方面，也是可控的。该研究结果支持卡培他滨节拍化疗作为高危局部晚期鼻咽癌患者辅助治疗的潜在获益。对于残留的患者，具有更高的复发及转移风险，为高危组，卡培他滨的辅助化疗可以帮助改善预后。虽然上述的研究设计各不相同，但有效的细胞毒药物的使用可帮助控制局部病灶、降低远处转移，在一定程度上提高生存，同时我们在化疗方案的选择上，也需要考虑患者既往使用化疗方案的情况。

2.5 光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）

PDT在头颈部的应用大概有20多年，它是一种微创介入疗法，利用光敏药物（光敏剂）和相应波长的激光治疗肿瘤。基本上，PDT依赖于三种成分：光敏剂（化疗物质）、光（激光）和氧气。最初，全身或局部施用光敏剂，由于肿瘤组织的高吸收以及低代谢，使得在肿瘤组织内光敏剂特异性滞留，而在正常组织中的含量很少，然后延迟数小时后，施用特定波长的光照射，激发肿瘤组织中的光敏剂，最终导致细胞死亡。Stoker等[23]纳入了32名鼻咽癌放疗后残留或者局部复发的患者，注射药物后在局部麻醉下用鼻咽光照射器进行照射，照射10周后，通过内窥镜、活检和CT扫描测量肿瘤反应。结果显示20例（95%）患者在治疗10周后完全缓解，2例患者在PDT后5个月和7个月出现局部复发，他们再接受了另一个疗程的光动力疗法，取得了良好效果，且未观察到严重不良反应。该研究表明，PDT治疗深度小于10 mm的鼻咽癌局部失败是有效的，该治疗方法在局部麻醉下操作简便，特别是在放疗和手术等其他手段有限的地区，PDT可以成为一种很好的替代治疗方法。基于纳米材料的光热效应的进展，最新的一些研究将光疗与纳米粒子相结合，这是一种能够同时诊断、实时监测和管理鼻咽癌的精确治疗策略。由于其独特的非侵入性优势，在肿瘤诊断和治疗领域显示出巨大的潜力。国内外多个研究团队将纳米靶向药物应用于光学诊疗技术，对鼻咽癌进行多模式成像和协同治疗，成为研究热点[24]。总的来说，光动力学疗法创伤小，且治疗谱广、可重复治疗、操作简单，具有很好的实用性。但是其治疗深度有限，同时治疗后会有一段时间的光敏性，需将患者限制在室内，以避免阳光照射，这段时间严重扰乱了患者的工作和社交生活。未来，探索各种给药方案，研究新的且不依赖于氧的药物、共轭光敏剂的发展，将会提高光动力学治疗的疗效以及促进更广泛的应用。

3 鼻咽癌放疗后残留对预后的影响

多个研究表明，鼻咽癌放疗后残留患者相对于无残留患者而言，预后明显更差[2，25-28]。王孝森等[27]探讨鼻咽癌退缩速度与预后的关系，依据肿瘤完全退缩时的剂量，分为快速退缩组（≤50 Gy）、缓慢退缩组（>50 Gy且≤70 Gy）、残留组（放疗结束时病灶仍未完全消退），结果显示残留组的5年生存率、无病生存率、无局部复发生存率明显下降。还有一些学者比较鼻咽癌患者调强放疗后残留与非残留患者的预后，结果表明在两组中，五年的总生存分别为76.6%和93.8%（P<0.001），具有显著的差异[25]。鼻咽癌患者放疗后肿瘤消退速度不同，其退缩过程受很多因素的影响，如肿瘤的大小、乏氧细胞所占比例等。原发肿瘤病灶越大，伴随着肿瘤负荷增高，增殖的肿瘤细胞也越多，且肿瘤细胞的生长需血管提供营养物质，相对于正常组织血管来说，肿瘤新生血管内皮细胞不连续，分布不规则，排列杂乱无章，血管壁薄且较少周细胞覆盖，运送氧气和营养物质的效率很低，当病灶增大时，血液供应往往不能满足肿瘤的需要，进而造成乏氧的情况，使得肿瘤消退减慢，易出现肿瘤残留。既往的研究表明，鼻咽癌放疗后残留病灶越大，预后更差，在该研究中，结合残留病灶的大小与临床相关因素，构建了一个预测预后的列線图模型。该研究建立的模型可以作为一个预测预后的工具，帮助对放疗后残留的患者进行预后风险分层，指导临床决策[26]。

4 总结与展望

由于肿瘤退缩速度和放疗敏感性的差异，部分鼻咽癌患者在初始放疗结束后会出现肿瘤残留，目前对于肿瘤残留的诊断标准及诊断时间尚无统一定论。关于残留诊断的方式，有病理活检、磁共振、CT、PET-CT、骨扫描等，各种检查方式各有优缺点，我们要合理利用好各种检查手段、相互补充，以提高诊断的准确性。同时，要在合适的时间点判断残留，太早判定残留，可能会造成过度治疗，太迟评估，则会错失最佳治疗时机。多个研究表明，放疗后残留的患者通常预后更差。关于残留的治疗，有外照射放疗、腔内后装治疗、手术、化疗、光动力学治疗等。我们在制订治疗策略的时候，需要结合患者实际情况，如残留病灶的部位、大小、与周围组织浸润情况、可行性以及不良事件的发生风险等。总之，在保证治疗效果的前提下，应尽量降低各种相关的并发症、提高患者的生存质量。

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