膳食唾液酸：结构、分布及功能

方苏 张甜甜 吴剑荣

来源于动物的膳食含有多种唾液酸，其中燕窝是唾液酸含量极高的一种，因此有时也把唾液酸称为燕窝酸；而实际上，燕窝是一种唾液酸糖蛋白，也是黏蛋白，其外侧含有N-聚糖修饰，聚糖链末端为唾液酸。膳食唾液酸的具体作用与小肠的营养吸收无关，它未经小肠吸收就可抵达结肠，然后作用于肠道菌群，通过抑制有害菌、促进益生菌生长、累积有用代谢产物、改善肠道屏障和免疫力等方式，对人体健康产生多种影响。

唾液酸的结构及合成路径

1936年，布利克斯（G. Blix）首次从牛下颌下腺黏蛋白中分离出一种酸性化合物，他以希腊语中的“唾液”一词将该物质命名为“唾液酸”；1941年，克伦克（E. Klenk）也成功从大脑糖脂中分离出同种酸性化合物，并将其命名为“神经氨酸”，意为大脑中的神经元。总的说来，唾液酸是一类9碳酮糖酸的衍生物，是具有吡喃糖环结构的酸性氨基糖，有将近50种衍生物。它广泛分布在自然界中，主要存在于脊椎动物及人体细胞外膜上糖链缀合物（糖蛋白、糖脂）的末端，或是乳汁中的低聚糖。N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac）、N-羟乙酰基神经氨酸（Neu5Gc）和酮基-脱氧壬酮糖酸属于自然界中常见的唾液酸结构。Neu5Gc与Neu5Ac具有相似的结构，区别在于前者多了一个氧原子。

在Neu5Ac羟化酶的作用下，Neu5Ac可以被羟化合成为Neu5Gc。编码Neu5Ac羟化酶的基因是CMAH，该酶在CMP水平上实现了从Neu5Ac到Neu5Gc的合成。这一过程还需要多种辅助因子的参与，包括细胞色素b5和b5还原酶、铁离子、氧及辅酶NADH等，其机制较为复杂。截至目前，Neu5Ac羟化酶的活性在原核动物中未见报道，在一些进化程度较低的生物体内也从未被发现。因此，Neu5Gc很可能是高等无脊椎动物和脊椎动物的标志。在大约50万年前，人类祖先的基因发生了一次突变，导致人体内的Neu5Ac羟化酶不可逆转地失去了活性，于是，人类就再也不能靠自身合成Neu5Gc了。而只能合成Neu5Ac，也是人类区别于其他高等动物的重要特征之一。

聚唾液酸是Neu5Ac单体由α-2，8或α-2，9糖苷键连接而成的线性多聚糖[1]。人类仅含有由α-2，8连接的聚唾液酸，且只有新生婴儿的体内才有大量聚唾液酸，成人体内的聚唾液酸则只存在于精子顶部、部分癌细胞（聚唾液酸是前列腺癌的标志物）以及阿尔茨海默病和帕金森病患者的大脑中；其他动物精子，如海胆精子中也有聚唾液酸。此外，一些病原菌也能合成聚唾液酸，例如大肠杆菌K1、K235和脑膜炎奈瑟氏菌（B型）、溶血性曼氏杆菌（A2型）等可以合成由α-2，8连接的聚唾液酸；C型脑膜炎奈瑟氏菌可以合成由α-2，9连接的聚唾液酸；大肠杆菌K92、大肠杆菌Bos-12等菌株可以合成由α-2，8和α-2，9交替连接的聚唾液酸。这些病原菌的聚唾液酸可以通过分子模拟，帮助病菌逃避人体免疫系统的识别，从而入侵机体。而脑膜炎球菌等含聚唾液酸的微生物可用于合成疫苗，如常见的AWCY流脑疫苗等。

膳食唾液酸的分布

人类膳食普遍含有唾液酸，如牛羊奶等乳制品以及部分动物性食品中都有唾液酸，而蔬菜类、水果类、大豆类、坚果及谷物类等植物性食品则仅含有微量或不含唾液酸；部分食源黏蛋白如燕窝中的唾液酸含量最高（约10%），其他如蛋清卵黏蛋白、猪小肠黏蛋白、酪蛋白糖聚肽（κ-酪蛋白的一部分）、鲫鱼卵糖蛋白和大西洋鳕鱼卵糖蛋白中的唾液酸含量也较高[2]。这些食源唾液酸的构型大多为Neu5Ac，但也有少部分为Neu5Gc，只在红肉（猪肉、牛肉、羊肉）以及部分动物奶及乳制品（奶酪等）中发现了Neu5Gc的存在。当人类摄入这些含Neu5Gc的食物时，唾液酸的自由形式和结合形式都可以被机体利用，但是它们的功能和代谢命运不太一样。值得注意的是，大部分白肉（鸡、鸭、鱼、虾等）不含Neu5Gc。因此，饮食习惯会极大地影响唾液酸的摄入，进而影响人类的健康。

膳食唾液酸的生物学功能

在人体生长发育的进程中，唾液酸是必不可少的营养物质之一，它广泛存在于人体组织，特别是中枢神经系统中。脑组织中的唾液酸主要与神经节苷脂结合，约占大脑唾液酸总量的65%，其中约32%与糖蛋白结合，其余则以游离形式存在。高含量的唾液酸是神经系统功能的一个重要的物质基础，这意味着它可能在神经系统中发挥着独特的结构性和功能性作用。

唾液酸主要由肝脏合成，但由于婴儿的肝脏还没有完全发育成熟，无法自行合成内源性唾液酸，因此必须从母体获取。分娩结束后，母体内唾液酸水平的变化趋势倾向于随着时间的延长而下降。因此，母亲在怀孕和哺乳期间持续摄入一定量的唾液酸有助于胎儿的健康发育。体外研究表明，哺乳期间唾液酸摄入量维持在正常水平的新生小鼠在记忆测试中的表现明显优于唾液酸摄入不足的新生小鼠。此外，一项动物实验表明，小鼠在怀孕或哺乳期间食用燕窝可以增强其后代的学习能力，提高记忆水平，主要原因可能在于攝入燕窝能够提高胆碱乙酰转移酶和超氧化物歧化酶的活性，并降低乙酰胆碱酯酶的活性和丙二醛的表达水平。

世界卫生组织建议将婴儿母亲的母乳作为首选营养来源，因为母乳含有6%～8%的碳水化合物、3%～5%的脂肪和1%～2%的蛋白质。在这些碳水化合物中，人乳低聚糖被认为是母乳或糖链末端硫酸盐结构的重要生物活性和内在成分，其中14%～33%的人乳低聚糖与N-乙酰神经氨酸有关。母乳中的大多数唾液酸（67.6%～76.0%）是低聚糖形式，其中20.9%～29.4%是糖蛋白质（如乳铁蛋白），2.2%～3.6%为游离唾液酸[3]。这些唾液酸化人乳低聚糖及其衍生物，类似于细胞上的结合位置，可以作为受体诱饵，通过阻止病原体及其受体之间的相互作用来预防胃肠道感染。因此，唾液酸化乳低聚糖可以保护婴儿免受有害微生物感染，并有助于婴儿免疫系统的发展。

人体中的唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素，简称Siglec，是一类经典的免疫球蛋白样凝集素。目前已发现15种人源和9种鼠源的Siglec分子，Siglec特异性表达于髓系细胞和免疫细胞表面，可通过识别含有唾液酸的糖链结构来介导细胞与细胞或病原体之间的相互作用，在固有免疫和适应性免疫中发挥着重要的调控作用[4]。近年来的研究表明，Siglec家族成员参与免疫细胞活化、增殖以及凋亡的调控。同时也参与免疫耐受的调控，并在自身免疫病、炎症反应以及肿瘤的发生中发挥着重要的免疫调控作用。因此，越来越多的靶向Siglec抗体的治疗药物被相继研发，并用于淋巴瘤、白血病和自身免疫疾病等多种Siglec相关疾病的治疗。

膳食唾液酸对于人体健康的影响并非总是积极的。人的口腔黏膜、唾液或残留食物中含有丰富的唾液聚糖，这些唾液酸对于细菌在口腔中的黏附、定植和生长具有重要的作用，例如可诱发牙周炎等口腔疾病。牙龈卟啉单胞菌是引起牙龈炎的重要病原菌，其细胞表面的牙龈蛋白酶（牙龈素）是细胞外半胱氨酸蛋白酶和毒力因子；牙龈卟啉单胞菌的唾液酸酶可能参与调节牙龈蛋白酶活性和其他毒力因子，并可能在致病過程中发挥重要作用；牙龈卟啉单胞菌的细胞表面脂多糖和牙龈素发生唾液酸化修饰，使其可以逃避免疫攻击，由此出现在老年痴呆症患者的大脑和结肠癌细胞中。

具核梭杆菌是一种革兰氏阴性厌氧菌，也是牙周炎的病原体，它具有从头合成唾液酸，用于修饰其细胞外脂多糖的能力，而且可以给其他细菌提供唾液酸。具核梭杆菌的唾液酸代谢也可能与先兆子痫（子痫前期）的发病机制相关。先兆子痫是一种影响妊娠的疾病，其伴随症状包括高血压和蛋白尿，此外还可能引起产妇子宫胎盘功能障碍、神经或血液系统并发症等，影响2%～8%的妊娠。科研人员通过对比先兆子痫患者和正常怀孕女性唾液样品中的唾液酸水平，发现先兆子痫患者唾液中的唾液酸水平高于正常怀孕女性。同时，有研究表明先兆子痫患者的肠道微生态失调，其中梭杆菌属富集在患者体内，而粪杆菌属和阿克曼氏菌等有益菌则显著减少。具核梭杆菌在先兆子痫患者的血液和胎盘中出现，表明其可能直接从口腔破损处或穿越受损的肠道屏障进入机体。因此，膳食唾液酸可能影响口腔菌群和肠道菌群，进而影响人体健康。

针对健康人群的研究表明，在人类食用膳食唾液酸Neu5Gc之后，游离的Neu5Gc在进入人体4～6小时之后就被吸收或排泄出体外，并且仅在人的唾液和面部毛发中检测到少量Neu5Gc的存在。但是如果其与蛋白或脂类结合形成糖蛋白或糖脂等（比如红肉中的结合态Neu5Gc），就不容易被排泄出去，而会在人体中不断积累。它们大多存在于人体正常组织中的血管（如大小血管内皮细胞）或靠近血管的部位，但值得关注的是，膳食唾液酸会优先在恶性组织中积聚[5]。此外，相较于年轻人，老年人由于自身唾液酸的新陈代谢能力减弱，体内更容易积累外源Neu5Gc。

当编码Neu5Ac羟化酶的基因CMAH发生突变之后，人类免疫系统会将Neu5Gc视为外来物，即“异种自身抗原”，并产生Neu5Gc抗体（又称异种自身抗体）[6]。以唾液酸糖蛋白或神经节苷脂的形式整合到细胞表面的Neu5Gc在被人体产生的特异性抗体识别后，会发生免疫反应，同时产生异种唾液酸炎。特异性免疫反应若发生在恶性组织中，不仅能引起慢性炎症，甚至能进一步促进抗体和抗原发生反应，从而引发更加严重的疾病，造成动脉粥样硬化或加剧癌症进程。

结 语

唾液酸是一类非常重要的糖分子，对生命过程的各种生物功能有着不可或缺的作用。虽然成年人可以自行合成唾液酸，但从饮食（比如牛奶、鸡蛋和动物肉类等）中获取的唾液酸可通过平衡肠道菌群等方式产生作用，对人体健康产生积极的影响。然而凡事皆有利弊，过量摄入的膳食唾液酸也可能成为某些疾病的帮凶，因此未来需要更多的研究来谨慎评估其潜在的风险和益处。

[1]Wu J， Zhan X， Liu L， et al. Bioproduction， purification， and application of polysialic acid. Applied Microbiology and Biotechnology， 2018， 102： 9403-9409.

[2]Wang N， Yang Z， Wu J， et al. Structural elucidation of N-glycans and bioactivity of sialoglycoprotein from crucian carp eggs. Food Bioscience， 2020， 38： 100776.

[3]Wu J， Zhang L， Qiang M， et al. Metabolic fate of dietary sialic acid and its influence on gut and oral bacteria. Systems Microbiology and Biomanufacturing， 2022， 2： 41-49.

[4]Zhang T， Wu J， Zhan X. Dietary sialic acids： distribution， structure， and functions. Critical Reviews in Food Science and Nutrition， 2023， 25： 1-24.

[5]L？ubli H， Nalle S C， Maslyar D. Targeting the siglec-sialic acid immune axis in cancer： Current and future approaches. Cancer Immunology Research， 2022， 10（12）： 1423-1432.

[6]Jahan M， Thomson P C， Wynn P C， et al. Red meat derived glycan， N-acetylneuraminic acid （Neu5Ac） is a major sialic acid in different skeletal muscles and organs of nine animal species-A guideline for human consumers. Foods， 2023， 12（2）： 337.

关键词：膳食唾液酸 结构 功能 肠道菌群 ■