清热凉血法治疗高雌激素血症合并子宫不规则出血临床研究

赵珊珊,杨思琪,朱红梅,欧阳长理,陈 婷,许 晴,王光慧

(1.徐州医科大学附属医院,江苏 徐州 221000;2.睢宁县人民医院妇科,江苏 雎宁 221000)

子宫不规则出血,又称异常子宫出血(Abnormal uterine bleeding,AUB),是妇科疾病中较为常见的一种临床症状,以经期长度、经期出血量、月经周期规律性等改变为主要临床表现的一种异常出血。可引起此症状的病因种类较多。近年来,相关研究发现[1],因病理性或医源性因素引起的高雌激素血症,可引起AUB、高雌激素肿瘤、卵巢过度刺激征等。临床上一线治疗通常是采取孕激素药物止血法,止血效果不佳的育龄者或绝经过渡期者可行刮宫术迅速止血,对于青春期和有生育要求者,可口服或静脉滴注止血药止血;上述手段的近期止血效果明显,但存在远期复发的可能,若经久难愈或导致出血严重者,需行子宫动脉栓塞术,甚至部分子宫切除术,会对妇女的身心健康造成严重损害[2]。本症在中医学中通常归入“崩漏”范畴,认为以阴虚血热型多见,因肾阴亏虚,则血不归经,血热伤及血络,迫使胞宫经血非时妄行,故应以滋阴补肾、清热固冲为法[3]。本研究通过回顾性研究清热凉血法治疗高雌激素血症合并AUB的临床病例资料,总结临床治疗经验,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 分析2021年1月1日至2022年12月21日徐州医科大学附属医院中医及妇科门诊诊治的80例高雌激素血症合并子宫不规则出血患者的临床资料,按治疗方案分为对照组38例和观察组42例。对照组年龄20～48岁,平均(36.89±7.83)岁;病程3～7个月,平均(4.27±1.58)个月;体重51～67 kg,平均(52.13±8.44)kg。观察组年龄21～50岁,平均(36.92±8.07)岁;病程3～8个月,平均(4.48±1.62)个月;体重52～68 kg,平均(52.16±8.47)kg。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已通过徐州医科大学附属医院医学伦理委员会审核通过(审批号：XYFY2023-KL189-01)。

西医诊断标准：根据《异常子宫出血诊断与治疗指南》[4],对于AUB的诊断流程为：①结合患者主诉月经变化史以评估其特异的出血模式;②排除妊娠期或产褥期相关出血;③结合妇科检查：查体有无体重、性征、泌乳、体毛、腹部包块等相关体征;④结合实验室检查：包括血常规、性激素6项等;⑤必要时可结合盆腔超声、阴道镜活检、宫腔镜探查及病理检查等确诊病因。高雌激素血症的诊断标准参照《妇产科学》[5],临床表现为肥胖、痤疮、色斑增多、月经周期紊乱、月经量时少时多等,或伴不孕,并经性激素6项检查提示E2异常升高。

中医诊断标准：参考《中医妇产科学》[6]关于“崩漏”和“阴虚血热证”的辨证标准,主症：经期延长,经血时少时多,质黏稠,色紫暗或深红,可夹杂少量血块;次症：失眠多梦,五心烦热,口干喜饮,面色潮红,大便干结,小便黄少;舌苔少或无苔,舌质红,可现裂纹,脉细数。

病例纳入标准：①符合上述西医诊断标准;②符合中医“阴虚血热证”的辨证标准;③年龄在20～50周岁;④近6个月内未服用过性激素、糖皮质激素、促排卵药、调经止血等药物;⑤存在AUB,且处于出血期;⑥病历资料齐全。排除条件：①因垂体肿瘤、子宫腺肌症、子宫肌瘤、子宫内膜癌等器质性病变所致出血;②近3个月内有人工流产、宫腔镜手术史;③不合理口服避孕药物、孕产期、产褥期所致出血;④出血量大,血红蛋白含量(Hemoglobin,Hb)<90 g/L;⑤重要脏器功能不全者;⑥存在凝血功能障碍者;⑦本研究所使用药物过敏者。脱落条件：①依从性差,随访期内失访或自行更换治疗方案者;②病情加重,严重出血需行紧急手术止血者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：给予口服地屈孕酮片(规格：10 mg/片),每次1片,每日2次,连服10 d后停药,待撤退性出血;撤退性出血第15天,再次连服10 d;共治疗3个月经周期。

1.2.2 观察组：在对照组基础上加用清热凉血法治疗,基础方为：蒲公英30 g,茜草、六月雪、生地黄、赤芍、栀子、丹皮各15 g,炒蒲黄、炒黄芩各10 g,炒五灵脂8 g,郁金6 g。随症加减：血色紫暗或深红、伴膜样血块者,加桃仁9 g,红花10 g;脾虚腹泻者,加大枣3枚,芡实、山药各30 g;面色潮红、五心烦热者加浮小麦、百合、麦冬各10 g;失眠多梦者,加酸枣仁15 g,淡竹叶12 g,五味子6 g,黄连3 g;烦躁易怒、乳房胀痛者,加夏枯草15 g,王不留行10 g,香附、青皮各9 g,柴胡7 g;每日1 剂,以1000 ml水煎至200 ml,分2次服,连服14 d,下个月经期第4～5天,再次连服14 d;一共治疗3个月经周期。

1.3 观察指标

1.3.1 实验室检测：采集治疗前和治疗后、停药后3 个月的撤药性出血期间或在月经期第2～5天的空腹静脉血样本4 ml,分为两份,仪器是美国贝克曼库尔特全自动化学发光免疫分析仪DXI800,第一份样本经2500 r/min离心出血清液,采用仪器配套试剂盒,以化学发光法检测血清雌二醇(E2)水平。第二份样本采用百奥莱博的Hb试剂盒,以比色法检测全血中Hb水平。

1.3.2 子宫内膜厚度：采用美国GE公司730型的彩色多普勒超声诊断仪,采用单层法对治疗前、治疗后和停药3 个月后的子宫内膜厚度进行测量。

1.3.3 中医症候积分：参照《中药新药临床研究指导原则》[7],治疗前后对各中医症候量化计分,主症中经色、经质、经量按无、轻、中、重依次记0、2、4、6分,次症中失眠多梦、五心烦热、口干喜饮、面色潮红、大便干结、小便黄少按无、轻、中、重依次记0、1、2、3分,总分0～36分,分值越高,提示临床症状越严重。

1.3.4 平均经期天数、平均月经周期：观察记录治疗前后的平均经期天数、平均月经周期。

1.3.5 凝血功能指标：治疗前后分别采集患者的空腹静脉血样本3 ml,采用北京众驰伟业科技发展有限公司的XL1000i型全自动血凝仪及配套试剂盒,以凝固法测定活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT),以比浊法测定血浆纤维蛋白原(FIB)水平。

1.3.6 复发情况：停药后3个月,观察复发情况,以再次出现AUB相关临床表现,同时在月经期第2～5天复测E2水平再次异常升高为复发标准。

1.4 疗效标准 参照《中医妇科常见病诊疗指南》[8],采取尼莫地平法计算中医症候减分率=(治疗前积分-治疗后积分)/总积分×100%,并结合月经变化、平均止血时间,进行疗效评定。治愈：中医症候减分率>95%,治疗3～5 d内完全止血,月经周期、经期天数恢复正常;显效：中医症候减分率在70%～94%,治疗5～10 d基本完全止血,月经周期、经期天数明显缩短,接近正常周期;有效：中医症候减分率在30%～69%,治疗超过10 d基本止血,月经周期、经期天数有所缩短;无效：中医症候减分率<30%,治疗超过10 d尚未止血,月经周期、经期天数未见明显变化。总有效率=治愈率+显效率+有效率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 26.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示,采用卡方检验;符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,采用t检验;P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组不同时间血清E2、Hb水平及子宫内膜厚度比较 两组治疗前的血清E2、Hb水平及子宫内膜厚度比较差异均无统计学意义(P>0.05)。对照组治疗后的血清E2、子宫内膜厚度均比治疗前明显下降(P<0.05),Hb比治疗前明显升高(P<0.05),停药3 个月与治疗前的血清E2、Hb水平及子宫内膜厚度比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组治疗后与停药3个月后的血清E2、Hb水平及子宫内膜厚度比较变化不明显(P>0.05);血清E2、子宫内膜厚度均比治疗前明显下降(P<0.05),Hb比治疗前明显升高(P<0.05),改善程度均优于对照组同期水平(P<0.05)。见表1。

表1 两组不同时间血清E2、Hb水平及子宫内膜厚度比较

2.2 两组治疗前后中医症候积分比较 见表2。两组治疗前的主症、次症积分及总积分比较差异均无统计学意义(P>0.05);观察组治疗后的主症、次症积分及总积分均比治疗前明显下降(P<0.05),且明显低于对照组(P<0.05)。

表2 两组治疗前后中医症候积分比较(分)

2.3 两组治疗前后平均经期天数、平均月经周期比较 见表3。两组治疗前的平均经期天数、平均月经周期比较差异均无统计学意义(P>0.05);观察组治疗后的平均经期天数、平均月经周期均比治疗前明显缩短(P<0.05),且明显短于对照组(P<0.05)。

表3 两组治疗前后平均经期天数、平均月经周期比较(d)

2.4 两组治疗前后凝血功能指标比较 见表4。两组治疗前的凝血功能指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组治疗后的APTT、TT及PT均比治疗前明显下降,且显著低于对照组(P<0.05);FIB比治疗前明显升高,且显著高于对照组(P<0.05)。

表4 两组治疗前后凝血功能指标比较

2.5 两组患者临床疗效及复发率比较 见表5。观察组治疗后平均止血天数为(4.58±1.98)d,明显低于对照组平均止血天数(8.15±2.74)d,差异有统计学意义(P<0.05);观察组治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05),且停药3 个月的复发率明显低于对照组(P<0.05)。

表5 两组患者临床疗效及复发率比较[例(%)]

3 讨 论

雌激素是维持女性乳房和生殖器官发育、生理功能的重要性激素之一。雌激素在女性月经周期中会出现两次高峰,第一个高峰在排卵前期,第二个高峰在排卵后7～8 d左右,即黄体期,此后雌激素水平会迅速回落。高雌激素血症指的是在病理性或医源性因素的影响下,体内雌激素水平可出现异常升高。近年来相关研究指出[9],高雌激素血症不仅与卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌等雌激素相关恶性疾病的发生有密切关系,还可能促使甲状腺癌、肺癌的发生。因长时间维持高水平的雌激素,缺乏足够的孕激素与之拮抗,则可对子宫内膜产生持续性刺激,导致子宫内膜过度增长,导致AUB和月经周期紊乱,严重时可引起子宫内膜病理性增生或子宫肌瘤等,对于育龄女性而言,还可导致不孕[10]。目前针对高雌激素血症合并AUB尚无统一治疗方案,通常治疗原则以止血、重建月经周期和预防子宫病变等为主,对于普通型患者,多采取孕激素、止血类药物等保守治疗,虽一定程度可尽快止血,但远期疗效不理想,容易复发和发展至顽固性出血,而对于复杂难治性AUB需行子宫动脉栓塞、刮宫术或宫腔镜电切术等手术治疗才能达到迅速止血的效果,对患者的身心损害极大[11]。因此,临床一直在积极寻求更可靠有效的辅助治疗手段,以提升止血效果和控制远期复发。

中医学中将AUB纳入“崩漏”范畴,认为此病的病位在任脉和冲脉。中医认为,肾主藏精,主生殖,乃先天之本,先天不足、房事过度、久病失治、多次产育等,皆可致肾阴亏虚,阴阳互搏,虚火损伤冲任二脉,可致崩漏[12]。《女科秘诀大全·经水过期不止》中也有言：“非冲任气虚不能制约……而外感有余。有余不足,当参以人之强弱也”。指出情志内伤和外感诸邪入体皆可致任冲二脉亏虚,而致“崩漏”之证[13]。现代医学研究发现,高雌激素血症患者多见情绪易激动、烦躁、焦虑,情志不舒、五内烦扰,肝郁化火,故其多为血热之证[14]。而高雌激素血症所致崩漏,中医则认为多属阴虚血热之证,因肾阴亏虚日久,血瘀阻滞于胞宫,胞宫失养,体内阴阳失衡,此时热血妄行,攻伤冲任,致使血不归经。血属阴,安定时可循经濡养经脉,燥动时则可错经妄行扰内[15]。《叶天士女科证治》中提及女子血热血瘀之证形成,与其饮食不节,时常喜食刺激辛辣之物有关,冲任瘀阻,则血不归经,热扰冲任,则血海不宁,故血热血瘀者损伤冲任二脉后,易出现经血不受控制,过期不止[16]。《丹溪心法附余》中有：“治法初用止血,以塞其流;中用清热凉血,以澄其源;末用补血,以复其旧。若止塞其流,不澄其源,则滔天之势不能遏”,指出在治疗崩漏之证中,采用清热凉血法方可对症有功[17]。

本研究通过回顾性分析,统计结果发现,观察组治疗后的中医症候积分、各项凝血指标均比治疗前明显下降,平均经期天数、平均月经周期均比治疗前明显缩短,改善程度均优于对照组同期水平;观察组治疗后平均止血天数明显低于对照组,治疗总有效率明显高于对照组,提示清热凉血法可协同常规孕激素疗法提升疗效,调节凝血功能指标,改善血液应激高凝状态,缩短止血时间,加快重建正常月经周期。本方为我院中医妇科治疗AUB协定验方,专对阴虚血热之证,方中重用蒲公英清肝泻火解郁;茜草活血祛瘀、凉血止血;六月雪清热利湿;生地黄凉血清热、滋阴养血;赤芍凉血止痛、清热散瘀;栀子清肝泻火、除烦解热;栀子和生地配伍,可增清热滋阴之力;丹皮活血祛瘀、凉血清热;丹皮与栀子配伍可增清肝泻火之功;蒲黄可利尿祛湿、化瘀止血,寒热出血之证皆可用,经炒制后可增其止血之功。动物实验研究发现[18],炒蒲黄的多种药物成分可有效增加抗凝血酶Ⅱ的活性,抗家兔血小板聚集,明显缩短其凝血时间,还具有扩血管、降血压、改善微循环等作用。炒黄芩可清热燥湿、泻火解毒、凉血保肝;五灵脂善活血化瘀,止血调经,动物实验研究发现[19],五灵脂水提取物可明显对相关药物诱导的家兔和大鼠体内血小板聚集效应进行抑制,有明显的抗凝、改善血流变学的作用;郁金可活血化瘀、行气解郁、凉血止血,乃血分中的气药,现代药物研究证实[20],郁金多糖有明显的抗凝血作用。诸药合用,共奏活血祛瘀、清热凉血之功。

本研究统计结果还发现,观察组治疗后与停药3个月后的血清E2、Hb水平及子宫内膜厚度比较差异无统计学意义。观察组治疗后与停药3个月后的血清E2、子宫内膜厚度均比治疗前明显下降,Hb水平比治疗前明显升高,改善程度均优于对照组同期水平;停药3个月的复发率明显低于对照组,提示清热凉血法联合常规孕激素疗法不仅可明显降低近期雌激素水平,还能有效维持体内雌激素水平稳定,有效纠正机体贫血状态,阻碍子宫内膜过度增生,从而有效预防停药后复发。考虑与方剂中多种药物成分可有效调节内分泌和促进生血有关,如动物实验研究发现[21],蒲公英为主药的汤汁可促使切除卵巢后的小鼠脑组织和血清中E2含量明显增加;现代药物研究也证实[22],蒲公英对女性内分泌和卵巢功能都有调节作用;动物实验研究发现[23],生地黄95%乙醇提取物,对卵巢早衰小鼠具有类雌激素样效应,起到调节内分泌和卵巢功能的作用;而现代药理学研究发现[24-25],茜草B等活性成分可明显升高切除卵巢的大鼠模型子宫内膜微血管密度和血浆中血栓素B2的含量,从而修复子宫内膜和促血管新生,对子宫出血起到止血的作用;栀子中具有丰富的铁元素,可促进生血,加快红细胞中血红蛋白的合成。

综上所述,清热凉血法治疗高雌激素血症合并AUB可获得满意止血效果,有效改善相关中医症候,缩短止血时间,加快重建月经周期,减少复发。