黄芪续命汤对阿尔茨海默病患者认知功能及NE、DA、ChAT 表达的影响

陶录岭，鹿滨麒，袁 艳，袁 磊

（河南省南阳市第二人民医院，河南 南阳 473000）

阿尔茨海默病（AD）是导致老年人痴呆的常见病因，其为一种发病原因不明的中枢神经退行性病变，以精神行为异常、生活能力受损、失语、认知受损、记忆力下降为主要特征，而随着患者病情加重，可对患者认知及行为造成严重损害，导致患者生活无法自理，直至死亡，其约占所有痴呆病例的60%～75%[1-2]。据相关流行病学研究显示，我国60 岁以上人群AD 患病率为3.94%[3]，AD 患者数约983 万，占据全球AD患者1/5[4]。到目前为止，AD 的发病机理尚未明确，故暂无有效治疗AD 带来的神经系统损害的药物[5]。而在对AD 治疗方案的探索中，中医已有诸多报道，包括针灸、方剂、中药提取物对患者治疗等。目前关于AD 患者的致病机制研究认为，患者除了β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积致病的因素以外，脂质过氧化与脑供血不足同样可能是AD 患者的潜在致病因素[6]。小续命汤被认为具有良好的抑制脂质过氧化、改善脑部供血的效果，能有效缓解学习记忆障碍、运动协调并调节多种蛋白质表达[7]，可通过纠正脂质紊乱达到一定的对AD 预防效果[8]。基于该方所具有的方剂药理作用与疗效，笔者根据其基本方并结合自身工作经验进行改良，首创黄芪续命汤，方剂由黄芪、葛根、麻黄、桂枝、白芍、炙甘草等药材组成，具有益气温阳、祛瘀通络等功效。旨在以对小续命汤的增补改良，实现其对AD 治疗效果的进一步提升，来进一步推进发挥中医药对AD 治疗防护的潜力。基于以上原因，本研究以AD 患者为研究对象，对患者进行随机分组，2 组采用不同治疗方式，探究黄芪续命汤对AD 患者的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用非劣性试验计数资料例数估计公式，规定2 组样本量相等：N1 = N2 = （Uα + Uβ）2×（1+1/k）×P（1 - P）/（Pe - Pc）2，P =（Pe + k×Pc）/（1+ k），Pe 为研究组的预期总有效率，Pc 为对照组的预期总有效率，由于2 组样本量相等，则k = 1，Uα、Uβ 为单侧标准正态离差界值，N1 为试验组样本含量，N2 为对照组样本含量，根据以往文献资料知，Uα = 1.6449（α = 0.05），Uβ = 0.8417（β = 0.2），Pe = 0.75，Pc = 0.67，得出样本量：N1 = N2 = （1.6449 + 0.8417）2×2×0.71（1- 0.71）/0.04 ≈51，为确保剔除脱落病例的补充，样本量增加20%，即（51+51）×（100% +20%）≈122 例。以随机数字表法对患者进行分组，每组61 例。研究组患者中的3 例因急症脱落，3 例中途转院，最后共有55 例完成，对照组中有4 例转院，1 例中途退出，1 例因故去世，最终留有55例完成。2 组一般资料比较无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。本研究已通过河南省南阳市第二人民医院医学伦理委员会审核批准（伦理审查号：2022-LY022-01-K01）。

表1 一般资料比较（± s，n = 55） 例

表1 一般资料比较（± s，n = 55） 例

注：以上一般资料均无统计学意义（均P ＞0.05）

组别 年龄（岁） 性别（男/女） 病程（年） 高血压 糖尿病 高血脂 文化程度初中及以下 高中 大专及以上研究组 67.45±5.28 29/26 3.11±1.21 22 17 19 31 15 9对照组 67.12±5.63 27/28 2.96±1.15 24 16 17 29 18 8

纳排标准。1）西医诊断标准[9]：符合2011 年公布的NIA-AA 诊断标准[10]，即排除其他可致认知功能障碍和进行性记忆的脑部疾病；无意识障碍，可伴行为、精神异常；呈进行性加重的记忆障碍或其他认知障碍；经如精神状态检查量表（MMSE）类神经心理学检查，证实患者确有认知障碍；认知领域受损超过2 项及以上。2）中医诊断标准[11-13]：主症为记忆力衰退，次症有痰浊阻窍、气滞血瘀、烦躁妄想等[14]，辨证包括肾脾两虚，出现腰酸耳鸣、便溏、腹胀、食少；舌诊为舌苔黄腻、白腻，舌质青紫、晦暗、黯淡，舌下络脉粗胀、暗紫、迂 曲；脉诊特点为脉涩弱无力、弦滑、脉沉细。3）纳入标准：①符合上述对于AD 的西医诊断标准；②符合上述对于AD 痴呆的中医诊断标准；③无意识障碍，可完成神经心理学量表检查；④年龄50 ～80 岁；⑤无先天性语言功能障碍者。⑥患者或家属均已签署知情同意书。4）排除标准：①肝脏、肾脏等重大器官功能不全者；②先天性语言功能障碍者；③长期服用抗抑郁、抗精神病者；④体质过敏者；⑤合并恶性肿瘤、血液疾病者；⑥对研究所用药物过敏者。

1.2 方法 对照组患者多奈哌齐并小续命汤进行治疗：口服盐酸多奈哌齐（国药准字H20030472，江苏豪森药业集团有限公司，规格：每片5 mg），初始计量设置为5 mg/d，7 d 内逐渐上调至10 ～20 mg/d，总计治疗15 d，方剂组成：麻黄10 g，防风10 g，人参10 g，黄芩10 g，桂枝10 g，甘草10 g，芍药10 g，川芎10 g，杏仁10 g，附子10 g，生姜15 g，防己50 g，以上所有药材购买自河南省南阳市第二人民医院，先将各药捣碎，加水2 400 mL 以将麻黄煮至沸腾，移开热源，待沸水平息后再次开始加热，如此三沸之后，去沫，加入剩余药材，继续煎煮至剩余600 mL 药液[15]，每次300 mL，每日2 次，连续治疗15 d。

研究组患者在多奈哌齐上与对照组相同，另入黄芪续命汤治疗，方剂组成：黄芪45 g，葛根30 g，麻黄12 g，桂枝18 g，白芍18 g，炒苦杏仁10 g，炙甘草10 g，当归12 g，川芎18 g，防风10 g，防己10 g，人参12 g，黄芩12 g，黑顺片12 g，鸡血藤45 g，丹参30 g，牛膝30 g，桑枝30 g，生姜20 g，大枣20 g，以上所有药材购买自河南省南阳市第二人民医院，煎煮前先将各药捣碎，加水2 400 mL 以将麻黄煮至沸腾，移开热源，待沸水平息后再次开始加热，如此三沸之后，去沫，加入剩余药材，继续煎煮至剩余600 mL 药液[15]，每次300 mL，每日2 次，连续治疗15 d。

1.3 观察指标 1） 蒙特利尔认知评价量表（MoCA）评分[16]：整个量表共计有8 个关于认知功能的评估领域，分别是回忆力、命名力、抽象、语言、注意力、视空间和执行、定向力等8 个认知领域，分值越高提示认知功能越好，总分30 分，总分≥26 分的患者可评定为认知功能正常。2）神经精神量表（NPI）[17]：分值越低提示患者症状越轻，总分0 ～144 分。3）日常生活能力（ADL）[18]：分值越高提示患者日常生活能力越差，总分0 ～100 分。4） MMSE 评分[19]：分值越低提示患者精神状态越差，总分0 ～30 分。5）相关血液指标检测：去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、乙酰胆碱转移酶（ChAT）、血清同型半胱胺酸（Hcy）、血清淀粉蛋白前b 位分解酶1 （BACE1）与脑源性神经营养因子（BDNF）等指标将使用上海森雄生物科技公司的出产的各指标对应的试剂盒以酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）进行检测，取患者空腹静脉血2 mL，以3 000 r/min 转速，离心10 min，离心半径10 cm 的条件获得上层血清，将血清放置于-20 ℃环境中保存[20]，并依次根据试剂盒说明书进行检测。6）临床疗效：根据相关中医评定标准[21]对患者的生活自理能力、行动、语言、理解能力、识别能力、记忆力、二便、进餐8 个项目进行评价，总分80 分，每项0 ～10 分。以评分＞64 分表示病情基本控制；评分增加＞16 分为显效；评分增加＞9 分为有效；评分增加＜8 分或评分减少为无效。总有效率=（基本控制+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 27.0软件进行数据分析，计数资料组采用百分率表示，组间比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验；符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后采用配对样本t检验，以上均以P＜0.05时认为差异具统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床疗效结果比较 见表2。

表2 2 组临床疗效结果比较（n = 55） 例

2.2 2 组治疗前后的MoCA 各项评分比较 见表3。

表3 2 组治疗前后MoCA 各项评分比较（± s，n = 55） 分

表3 2 组治疗前后MoCA 各项评分比较（± s，n = 55） 分

注：与治疗前比较，## P ＜0.01；与对照组比较，△△P ＜0.01

组别 时间 回忆力 命名力 抽象 语言 注意力 视空间和执行 定向力研究组 治疗前3.69±0.65 1.28±0.42 1.37±0.29 1.51±0.38 3.72±0.55 3.44±0.59 3.48±0.39治疗后4.75±0.64##△△ 1.90±0.61##△△ 2.12±0.45##△△ 2.06±0.64##△△ 4.62±0.93##△△ 4.72±0.81##△△ 4.61±0.48##△△对照组 治疗前3.72±0.59 1.25±0.43 1.44±0.25 1.51±0.40 3.68±0.51 3.39±0.61 3.52±0.33治疗后4.12±0.58## 1.53±0.50## 1.79±0.34## 1.72±0.47## 4.17±0.52## 4.45±0.73## 4.10±0.45##

2.3 2 组治疗前后NPI、ADL、MMSE 评分变化比较 见表4。

表4 2 组治疗前后NPI、ADL、MMSE 评分比较（± s，n = 55） 分

表4 2 组治疗前后NPI、ADL、MMSE 评分比较（± s，n = 55） 分

注：与治疗前比较，## P ＜0.01；与对照组比较，△△P ＜0.01

组别 时间 NPI 评分 ADL 评分 MMSE 评分研究组 治疗前 24.51±3.91 40.51±6.62 17.70±1.85治疗后 16.14±2.27##△△ 26.14±2.24##△△ 25.84±3.42##△△对照组 治疗前 23.62±3.82 40.24±6.37 17.57±1.73治疗后 20.68±2.33## 33.30±3.13## 20.89±3.85##

2.4 2 组治疗前后NE、DA、ChAT 指标情况 见表5。

表5 2 组治疗前后的NE、DA、ChAT 指标比较（± s，n = 55）

表5 2 组治疗前后的NE、DA、ChAT 指标比较（± s，n = 55）

注：与治疗前比较，## P ＜0.01；与对照组比较，△△P ＜0.01

组别 时间 NE/（ng/L） DA/（ng/L） ChAT/（ng/L）研究组 治疗前 84.35±10.15 93.61±13.46 33.08±11.14治疗后 133.32±15.34##△△ 142.45±15.84##△△ 49.74±14.34##△△对照组 治疗前 85.12±10.36 95.88±13.51 33.79±10.52治疗后 119.76±14.44## 117.96±15.08## 41.87±13.47##

2.5 2 组治疗前后Hcy、BACE1、BDNF 指标变化比较 见表6。

表6 2 组治疗前后的Hcy、BACE1、BDNF 指标比较（± s，n = 55）

表6 2 组治疗前后的Hcy、BACE1、BDNF 指标比较（± s，n = 55）

注：与治疗前比较，## P ＜0.01；与对照组比较，△△P ＜0.01

组别 时间 Hcy/（mmol/L） BACE1/（ng/L） BDNF/（ng/mL）研究组 治疗前 29.15±7.27 173.69±44.82 7.65±1.52治疗后 15.85±4.49##△△ 108.75±23.53##△△ 15.34±2.26##△△对照组 治疗前 28.94±7.32 180.73±45.64 7.92±1.42治疗后 23.53±5.65## 133.59±27.91## 11.12±1.89##

2.6 患者不良反应状况 2 组患者均无不良反应或不良反应轻微，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

从中医的观点看，AD 属“痴呆”的范畴，由肾精不足所致，痰浊淤血是其重要致病因素，适当选择活血化瘀药材可较好改善病情[22]。

目前，小续命汤是中药治疗脑血管神经系统疾病使用较多的方剂类型，对脑梗死、高血压等具有良好疗效，该方剂被认为具有良好的脑部供血改善、脂质过氧化抑制功效。基于小续命汤及药理作用并结合笔者自身工作经验，首创黄芪续命汤，方剂组成：黄芪、葛根、麻黄、桂枝、白芍、炒苦杏仁、炙甘草、当归、川芎、防风、防己、人参、黄芩、黑顺片、鸡血藤、丹参、牛膝、桑枝、生姜、大枣。方中黄芪补益元气，气旺则血行，葛根清利头目，升举阳气，杏仁宣通肺气，宣发气机，桂枝温通血脉，当归通络养血，川芎活血祛瘀，上行头目，生姜温中散寒，合防风祛风，长于开表泄闭，祛邪外出，再合防己通调水道，有疏散风邪出表，调理脏腑功能，流通气血津液的作用，党参、黑顺片同用，即参附汤，党参大补元气，附子温经散寒，二味益气温阳，可使阳气旺盛，诸药皆温而用一味苦寒的黄芩，制诸药之温热，用之反佐。丹参、鸡血藤活血化瘀，牛膝、桑枝强筋通络，大枣、炙甘草补益中焦，生化有源，并调和诸药。以上诸药，共奏益气温阳、祛瘀通络之功。

为在课题中更好的评估黄芪续命汤效果，基于AD 在思维方面的特殊性质，设置了MoCA、NPI、ADL、MMSE 等认知筛选工具，其中MoCA 评分作为一种有效的语言认知评估系统，具较高的灵敏度与特异度，在AD 会对患者思维逻辑能力造成巨大伤害前提下，可有效评估患者认知障碍程度[23]；再加上与精神症状严重程度的NPI 评分、与生活自理能力挂钩的ADL 评分及评估患者认知功能的MMSE 评分[24]，便可在治疗前后对AD 患者的思维能力进行有效评估。生理环境方面，NE、DA 均为儿茶酚胺属的神经递质，可调节机体记忆功能与学习能力，NE 经由轴突调控大脑皮质的兴奋程度，进而影响机体的运动、情绪和认知功能[25]。DA则可帮助NE一同调节机体的兴奋状态，其能增加脑部血流供应、改善脑部神经元、抑制脂质过氧化、减少氧化应激损伤[26]；AD 的临床症状与机体乙酰胆碱的含量减少程度具有密切联系，而ChAT则是合成乙酰胆碱的关键作用酶，既往有关研究显示，单胺类神经递质和胆碱能神经递质的含量下降可直接造成老年性痴呆的发生[27]；Hcy 是机体内含硫氨基酸代谢时的一个重要的中间产物，其值升高可能触发Ab的相关神经元毒性机制，诱导神经纤维出现缠结，造成神经细胞损伤，影响神经细胞的正常传导，进而导致机体发生AD[28]；BACE1 是淀粉样代谢途径中的一种调节酶，其值上升可加速脑部受损进程，既往有研究显示，与正常人群相比，AD 患者血清中的BACE1含量更高[29]；BDNF则是一种神经损伤修复的标志物，是脑内神经营养因子，其值升高可促进机体神经细胞修复，保护神经元[30]。故通过统计分析治疗前后患者血液中NE、DA、ChAT、Hcy、BACE1 与BDNF 水平则可一定程度上对AD 病情进行评估。待治疗完成后，分别统计观察组与对照组的治疗总有效率并进行对比，以比较其临床疗效。

最终试验结果显示，研究组患者经治疗后的MoCA 评分、NPI、ADL、MMSE 评分在得到好转的同时（均P＜0.01）与对照组相比明显更优（均P＜0.01），提示在联合多奈哌齐治疗AD 患者的情况下，黄芪宿命汤比起传统小续命汤更能改善患者认知功能、精神状况、生活能力、智能水平，提高患者治疗效果；在NE、DA、ChAT、Hcy、BACE1 与BDNF 等指标水平上也得到优化（均P＜0.01），且明显优于对照组（均P＜0.01），取得了更好的临床疗效（P＜0.05），揭示黄芪续命汤对患者神经功能有一定恢复效果的同时可一定程度上回复患者的抗氧化能力，清除自由基，提升BDNF 水平，降低BACE1 蛋白水平，进而促进神经细胞修复。以上效果为试验中获得数据揭示，但截止目前仍缺乏对其深层机理的了解，仍需进一步研究。

综上所述，该试验表明黄芪续命汤配合多奈哌齐治疗AD 较小续命汤配合多奈哌齐治疗具有更为良好的治疗效果，能进一步改善患者的认知功能与思维能力，且不良反应轻微，值得进一步研究。