特发性肺纤维化合并肺癌的研究现状

2024-02-14周凤鲍永霞

临床肺科杂志 2024年1期

周凤鲍永霞

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是临床上的常见病和难治性疾病,该病起病隐匿, 且病情呈进行性发展, 预后较差。目前针对IPF尚无有效的治疗手段,主要以延缓疾病进展、改善患者生活质量为主。肺癌(lung cancer, LC)是最常见的癌症之一,也是癌症相关死亡的主要原因,且发病率逐年上升[1, 2]。近年来,越来越多的研究表明,IPF患者比正常人容易合并LC,并且预后较差,引起了医疗工作者广泛的关注。特发性肺纤维化合并肺癌(idiopathic pulmonary fibrosis with lung cancer, IPF-LC) 的患者中最主要的肺癌组织类型是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC),且大多数肿瘤位于肺外周[3]。IPF-LC的病情复杂及抗癌治疗所致并发症均是加速IPF患者死亡的重要原因,严重影响患者的生活质量及生存时间。两种疾病在致病过程中的分子、细胞机制以及信号转导通路具有相似性,因此亟需从IPF和LC的共同分子途径中寻找有效的治疗手段,为IPF-LC的精准医疗提供新的策略。

一、IPF-LC的流行病学及危险因素

IPF患者的LC患病率高于一般人群,发展为LC的风险为2.7%～48%不等[4],预后较单纯的IPF差,Kato[5]等对632名IPF患者进行了一项回顾性研究发现LC诊断后的1年、3年和5年全因死亡率分别为53.5%、78.6%和92.9%。并有观点认为IPF本身是LC发生的独立危险因素[6]。尽管IPF的病因不明,但吸烟、年龄大、合并肺气肿、职业暴露相关的环境因素被认为是增加IPF患者发病和进展或合并LC的危险因素[7]。

二、IPF-LC的临床特征

IPF是一种常见的慢性肺部疾病,其主要特征是肺部纤维化和弥漫性间质性肺炎。该病起病隐匿,患者主要表现为活动性呼吸困难,渐进性加重,并常伴干咳[8]。约半数病人可见杵状指,可在患者双肺基底部闻及吸气末Velcro啰音。临床上诊断IPF的主要影像学手段是胸部高分辨率CT(high-resolution computed tomography, HRCT),IPF患者的HRCT表现为双肺或胸膜下的网格状、蜂窝状改变[9]。LC是IPF常见的合并症之一,其影像学主要表现为早期的肺内局限性小斑片状阴影,边界不清,可成结节状、球状网状阴影,晚期为圆形或类圆形阴影,边缘呈分叶状、毛刺状。IPF-LC的临床特征在一定程度上与单独患有LC的患者相似。其中,LC的类型和部位与IPF的程度相关。研究表明,大多数IPF-LC的患者肿瘤位于肺的下叶和外周部位,病理分型以NSCLC最为常见[10]。IPF合并LC明显降低患者生存率,给患者带来巨大经济负担和精神压力[11]。

三、IPF-LC的诊断

1. 影像学检查

HRCT对于IPF-LC诊断的灵敏度,准确率等明显高于常规X线和CT。HRCT在显示肺部的细微结构等方面具有较高的分辨率,因此更有利于早期发现和诊断IPF-LC的病理形态改变[12]。所以对于IPF患者需要定期复查HRCT,不仅仅能检测IPF本身进展程度,还可以尽早发现合并LC。

2. 支气管镜活检

通过临床表现、肺功能、影像学检查多数IPF-LC能够明确诊断, 但是对于缺乏取组织进行的病理学活检的诊断,仍具有一定的误诊率。经支气管镜肺活检的优点是操作简单,安全性高,可作为常规检查,但IPF-LC的病灶常位于纤维化较重的肺叶外周带,以胸膜下多见,支气管镜难以取材或取材有限,故受采样部位和样本量的限制导致支气管镜活检不能充分反映病变的性质,漏诊率较高[13]。

3. 经皮穿刺活检

由于病灶位置的特殊,常位于肺叶外周带,支气管镜活检具有局限性,相比较而言,经皮穿刺活检更适合于IPF-LC的诊断。此外,经皮穿刺活检还可以同步其他治疗。李彬等[14]研究经CT引导下经皮穿刺活检同步微波消融(microwave ablation, MWA)治疗IPF合并Ⅰ期NSCLC的价值,16例IPF合并Ⅰ期 NSCLC患者经CT引导下经皮穿刺活检同步MWA,最终技术成功率100%,术后6个月治疗有效率81.25%(13/16),术后12个月治疗有效率56.25%(9/16)。该方法可在有效局部灭活肿瘤的同时更大程度地保护正常脏器功能,为高危和不能接受手术患者提供了可选治疗方案。

4. 肿瘤标记物

由于IPF-LC早期临床症状轻微或不典型,所以可通过肿瘤标记物初步对疾病预测。Liu等[15]发现IPF-LC患者的癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA) 和癌抗原125 (cancer antigen 125, CA125) 水平明显高于单纯IPF患者。秦芬芬[16]对IPF-LC组和单纯IPF组患者的CEA、细胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin Fragment Antigen 21-1, CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)血清水平进行分析对比,发现在IPF-LC的患者中以上三种肿瘤标记物的血清水平均高于IPF组,可作为协助诊断IPF-LC的初步依据。此外,夏婷[17]研究表明血清肿瘤标记物CEA、NSE、CYFRA21-1、鳞状细胞癌相关抗原(squamous-cell carcinoma antigens, SCCA)、CA125、CA153、CA199在肺癌组患者中的表达水平与阳性检出率均明显高于肺良性结节组及正常对照组。所以,当IPF患者近期胸痛、咯血和消瘦的症状加重,肿瘤标记物结果出现异常升高,应当考虑IPF-LC的可能性。

四、IPF-LC的发病机制

1. 上皮-间充质转化 (epithelial-mesenchymal transition, EMT)

EMT是细胞转化过程中的一种重要现象,即上皮细胞向间充质细胞的转变。该过程广泛参与机体生理性调节和病理性改变。在生理学方面,是机体发育、伤口愈合和干细胞行为不可或缺的一部分;在病理学方面,促进组织纤维化和癌症的发生发展[18]。根据发生的微环境不同,EMT可分为三种亚型。Ⅰ型主要与胚胎发育和器官发展相关。Ⅱ型EMT与炎症关联较大,发生在机体伤口修复、组织重建和器官纤维化中。持续的炎症反应引起的持续性创伤性修复可导致组织纤维化。Ⅲ型EMT与肿瘤的发生和转移侵袭相关。IPF-LC的发病机制是Ⅲ型EMT。该过程中,上皮细胞失去极性,细胞黏附系统消失,骨架改变,使上皮细胞变形,迁移能力、运动能力和抗凋亡能力增强,使得癌细胞容易向其他组织入侵并转移[19]。

2. 细胞增殖和凋亡失衡

细胞增殖和凋亡失衡也是IPF-LC发病的一个重要因素。IPF和LC的发生都涉及肺部细胞的异常增殖和凋亡失衡。IPF患者肺部的纤维化主要是由肺泡上皮细胞和间质细胞的异常增殖所致。这些细胞释放的生长因子和细胞外基质会促进肺泡间质纤维化。大量研究表明IPF的发生与增殖信号通路的持续激活有关。肺成纤维细胞靠自分泌产生转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)促进生长[20]。此外,肺成纤维细胞的持续增殖信号也与血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)有关[21]。癌细胞的基本特征是异常增殖和持续的增殖信号[22]。LC是由于肺部上皮细胞和间质细胞的异常增殖,这些细胞的生长受到多种因素的影响,如肿瘤细胞的自身增殖信号、生长因子和激素的作用、基因突变等。

3. 细胞间通讯异常

细胞间通讯异常是指上皮细胞和间质细胞之间的信号传递过程发生异常,从而导致细胞增殖、分化和转移等生物学行为的失控。在IPF-LC的发病过程中,细胞间通讯异常可能发挥了重要作用。IPF患者中上皮细胞释放的细胞因子如TGF-β、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)等可以促进肺癌的生长和转移。TGF-β在正常情况下是上皮细胞和间质细胞之间的信号分子,但在IPF患者中,其表达水平明显升高,可能通过多种途径促进肺癌的发生和进展。例如,TGF-β可以抑制免疫系统的应答,从而减少肿瘤细胞的免疫清除;同时,TGF-β还可以促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移,从而加速肺癌的发展。在IPF患者的成纤维细胞中,连接蛋白 43(Connexin43, Cx43)表达下调,导致成纤维细胞增殖失去控制,伤口异常修复,形成肺纤维化。类似地,Cx43在LC的癌细胞系中表达水平也下降,导致细胞间通讯减少,使得细胞从接触抑制中释放出来,从而导致肿瘤细胞的增殖失去控制[23]。

4. 炎症反应

IPF-LC的发病机制与炎症反应密切相关。炎症反应可以引发一系列的细胞因子释放,从而诱导肺组织的纤维化,并且同时也可以影响LC细胞的生长和扩散。IPF是持续性肺损伤导致伤口愈合改变引起的病理后果,其中M2表型巨噬细胞在IPF发病过程中起重要作用[24]。此外,研究发现M2表型巨噬细胞可促进肿瘤发生发展,其能够通过促进血管生成、激活间充质细胞、重塑基质和抑制效应T细胞反应等途径促进肿瘤细胞增殖[25]。因M2表型巨噬细胞参与IPF-LC的发生发展,未来对于IPF-LC临床诊疗的研究方向,可以着重于M2表型巨噬细胞。

综上所述,LC和IPF的共同发病机制可能涉及多种因素,包括EMT、细胞增殖、细胞间通讯异常、炎症反应等。虽然我们对这些机制的理解还有限,但深入研究这些机制对于IPF-LC的防治具有重要意义。

五、IPF-LC的共同信号通路

1. PI3K-AKT-mTOR信号通路

PI3K-AKT-mTOR信号通路是细胞的核心信号传递途径之一,参与细胞的生长、增殖、代谢等多种生物学功能。PI3K-AKT-mTOR信号通路的激活可增加成纤维细胞的增殖[26]。PI3K是一组与质膜相关的脂质激酶,可分为三类:Ⅰ类,Ⅱ类和Ⅲ类。Ⅰ 类PI3K是由p110催化亚基和P85调节亚基形成的异二聚体,以四种亚型存在,包括 ⅠA 类(PI3Kα、PI3Kβ和 PI3Kδ)和 ⅠB 类(PI3Kγ)。其中PI3Kα和PI3Kγ通常在IPF中过度表达。AKT也包含三个成员,分别是AKT1、AKT2和AKT3。AKT1在肺纤维化中可通过调节线粒体来增强肺泡巨噬细胞的凋亡抗性,AKT2缺乏可抑制博来霉素诱导的肺纤维化和炎症的发生[27]。PI3K-AKT-mTOR通路可使细胞获得自主性生长信号、促进血管生成、抑制细胞凋亡、增加组织侵袭和转移等特性参与NSCLC的发生发展[28]。针对PI3K-AKT-mTOR信号通路的许多特异性药物目前正在开发中,处于临床前研究和早期临床试验的各个阶段。

2. JAK-STAT信号通路

JAK-STAT信号通路是一种重要的细胞信号转导通路,包括多种细胞因子和受体,参与细胞生长、增殖、分化、凋亡等过程。研究表明,JAK-STAT信号通路的激活会诱导肺泡上皮细胞向成纤维细胞转化,并促进LC细胞的增殖和侵袭。Wang[29]等发现在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型的炎症细胞和肺上皮细胞中JAK1、JAK2、STAT1和STAT3等蛋白过表达或磷酸化水平升高,并且镰形棘豆总黄酮对炎症介导的IPF具有治疗作用,其机制可能是通过上调SOCS3的表达来抑制p-JAK1和p-STAT1炎症蛋白的表达。此外,有研究证实在NSCLC的肿瘤组织中STAT3的表达相比于癌旁组织中的STAT3明显升高,并且低分化组中STAT3表达水平高于高分化组,有淋巴结转移组中STAT3表达水平高于无淋巴结转移组,表明STAT3表达与NSCLC的组织分化程度及淋巴结转移有关[30]。

3. Wnt/β-catenin通路

Wnt蛋白家族是一类能够结合细胞膜上的分泌蛋白,能够通过激活下游的β-catenin信号通路来调节细胞增殖、凋亡、分化等生物学过程。在IPF合并肺癌中,Wnt/β-catenin信号通路被认为是IPF和LC的发生和发展的重要信号通路之一。Wnt/β-catenin通路在IPF和LC患者的肺组织中均存在过度表达,与疾病的发展密切相关。在IPF中,Wnt通路激活后,β-catenin进入细胞核,与转录因子结合促进TGF-β信号通路的转录活动,进而增加TGF-β和基质金属蛋白酶的表达,导致间质细胞的增殖和基质蛋白的合成[31]。在肺癌中,Wnt/β-catenin通路的激活与肿瘤生长、逃避凋亡、细胞增殖和转移等多个方面相关。Wnt/β-catenin通路的激活可以促进肿瘤干细胞的自我更新和增殖,从而导致肿瘤的增长和转移[32]。此外,Wnt/β-catenin通路的激活还可以减少肿瘤细胞的凋亡,增强肿瘤细胞的耐药性。

4. Notch通路

Notch信号通路是一种进化保守的细胞间通讯机制,与IPF、LC发病机制密切相关。该通路在成纤维细胞中重新激活,并诱导成纤维细胞中的α-肌动蛋白表达,介导成纤维细胞的EMT。Notch通路成分在IPF患者的肺泡区域中表达增强,增强肺的纤维化[33]。此外,研究发现Notch1通过调节p53稳定性来抑制p53介导的细胞凋亡进而启动肿瘤的发生,并证明Notch1在KRAS驱动的肺腺癌中起关键作用[34]。

5. TGF-β/Smad通路

TGF-β/Smad通路是一种广泛存在于多种生物体内的重要信号通路,该通路由TGF-β及其受体、Smad蛋白和其他配体和蛋白质组成。TGF-β信号传导与纤维化、癌症相关。在IPF中,TGF-β/Smad通路的激活被认为是导致成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成增加的主要机制之一。TGF-β1可与受体结合,促进成纤维细胞、EMT活化,进而促进细胞外基质大量蓄积,加速肺纤维化生成。研究表明,TGF-β在肺癌的发生发展中可起到双重作用。在早期,可诱导细胞停滞和细胞凋亡而起到抑制肿瘤的作用。但是,在中晚期TGF-β往往过表达,刺激肿瘤细胞的EMT,促进肿瘤发展。

六、IPF-LC的治疗进展

IPF-LC的患者的治疗选择也比较有限。IPF的病理特征为肺组织的纤维化和肺泡间质的炎症,这意味着肺的弹性和功能已经严重受损,对肺部手术切除的耐受性也相对较低。因此,对于IPF-LC的患者,除手术治疗外,抗纤维化治疗、放疗、化疗和靶向治疗可能是较好的治疗选择。

1. 手术治疗

由于IPF患者的肺功能已经受到不同程度的损害,当合并LC时很多针对LC的治疗方法不再适用于IPF-LC患者。但对于早期的IPF-LC患者,主要治疗方法是肺叶或肺段切除术,但IPF-LC患者术后病情加重和死亡的风险较高[35]。Sato[36]等证实,肺楔形切除术与肺段切除术、肺叶切除术、双肺叶切除术相比,术后特发性肺纤维化急性加重(acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis, AE-IPF)的风险大大降低。总之,手术治疗IPF-LC患者,需要考虑到肺切除的面积,对早期IPF-LC患者是比较可行的办法。

2. 抗纤维化治疗

吡非尼酮和尼达尼布已批准用于治疗IPF的肺功能下降,在减缓IPF进展,延长IPF患者寿命方面显示出较好疗效。由于IPF与LC在发病机制与通路方面存在较多重叠,理论上抗纤维化治疗可能对LC有一定作用。Hyogo Naoi[37]等通过多中心回顾性研究评估了345名IPF患者,结果表明接受抗纤维化治疗的IPF患者的LC患病率显著低于未接受治疗的患者。此外,接受抗纤维化治疗的IPF患者的LC相关死亡率也显著降低。这意味着,抗纤维化治疗可能有助于预防IPF患者发展为LC,并且能够降低与LC相关的死亡率。吡非尼酮和尼达尼布在治疗IPF-LC方面具有很大的潜力,但仍需要更多的研究来证实它们的安全性和有效性,继续改进和优化给药方案,以提高治疗效果并减少不良反应。

3. 放射治疗

放射治疗是治疗LC的常规方法之一,包括外部放射治疗和内部放射治疗。外部放疗是将高能辐射射向癌细胞,破坏其DNA,导致细胞死亡,内部放射治疗是将放射性物质注入肺部,直接对癌细胞进行放射性破坏。但是,IPF-LC患者的预后较差,放射治疗可能会进一步损伤肺组织,患严重放射性肺炎的风险很高,导致肺功能恶化,因此需要谨慎使用[38]。

4. 化学治疗

化学药物治疗是目前IPF-LC治疗的主要手段之一。化疗药物可通过干扰DNA或RNA合成、影响肿瘤细胞有丝分裂和分化等途径,抑制肿瘤细胞的增殖和扩散。由于IPF-LC患者肺功能已经受损,因此化学药物治疗会对肺功能造成进一步的损害,可能导致氧合不良和呼吸衰竭等严重并发症,IPF-LC患者由于化疗而发生AE-IPF的风险为10%～30%[39]。因此,在治疗IPF-LC时,应根据患者的肺功能和全身情况权衡利弊,避免使用肺毒性较强的化疗药物。常用的药物包括铂类药物(如顺铂、卡铂)、紫杉醇类药物、阿霉素类药物、吉西他滨等[40-42]。卡铂联合紫杉醇是IPF合并NSCLC患者的一线治疗方案[43]。其中,紫杉醇类药物与表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR)信号通路有关,对于EGFR过度表达的LC患者有一定的治疗作用[44]。

5. 血管靶向药

IPF-LC的治疗中,血管靶向药物是一个备受关注的研究方向。这类药物作用于肿瘤的血管系统,抑制肿瘤的血管生成和生长,从而达到抑制肿瘤生长和转移的效果。Chen[45]等建立IPF合并LC动物模型,并测试抗血管生成药物安罗替尼的治疗效果。体内药效学结果表明,安罗替尼可显著改善IPF-LC小鼠肺功能,降低肺组织中胶原蛋白含量,提高小鼠存活率,抑制小鼠肺肿瘤生长。肺组织蛋白质印迹和免疫组织化学分析结果显示,安罗替尼显著抑制小鼠肺组织中纤维化标志蛋白α-SMA、胶原Ⅰ和纤连蛋白及肿瘤增殖标志蛋白PCNA的表达,下调血清肿瘤标志物CEA含量。

七、预后

IPF-LC的预后通常较差,具体预后因素包括LC的类型、大小和位置,以及IPF的严重程度和治疗情况等。肺癌的存在加重了IPF患者的呼吸困难和肺功能衰竭等症状,明显降低患者生存质量及生存率,给患者带来巨大经济负担和精神压力。IPF合并肺癌的治疗复杂,除了肺癌的治疗外,还需兼顾IPF的存在,因为治疗方案包括手术、放疗、化疗和联合治疗等均有可能加剧IPF,甚至引起死亡。为了最大限度地减少治疗的不良影响并提高患者的生存率和生活质量,治疗方案必须个体化,包括选择适当的治疗方法、给药剂量和时机。