老年肺炎与肌少症相关性研究进展

黄晓玲 袁开芬 马建芳 李艳华 马狄

尽管肺炎目前最佳治疗策略是以病原体为导向的抗生素治疗,但由于我国人口老龄化不断上升,年老患者肺炎发病率、死亡率在全球范围内仍居高不下,究其原因主要是老年肺炎大多起病隐匿,临床表现不典型且常合并众多基础疾病,造成诊疗难度大大增加,容易误诊漏诊,严重者可导致病情逐渐加重,甚至死亡。近期研究发现与增龄相关的肌少症会引起包括呼吸肌、吞咽肌在内的全身骨骼肌质量、力量低下并伴有骨骼肌功能减退,进而增加老年患者肺炎发生概率,而老年肺炎患者因食欲减退、营养不良等情况也易导致肌少症患病率增高,肺炎合并肌少症使得老年患者健康面临新挑战。因此,为了进一步提高老年肺炎患者诊疗水平,不仅需要考虑抗生素合理使用,也应关注与增龄相关的机体生理功能潜在变化。本文旨在对近年来老年肺炎与肌少症之间所开展的相关性研究进行综述,从而为老年肺炎患者早期进行肌少症筛查、预防和干预提供理论依据,从肌少症方向为肺炎诊疗提供新思路。

一、肌少症分类及诊断

1. 肌少症分类

肌肉减少症(sarcopenia)简称肌少症,是一组与增龄相关的、进行性、全身性骨骼肌质量、力量低下并伴有功能减退的老年综合征。肌少症最初于1989年由Rosenberg首次提出,随着研究不断深入,人们已经认识到肌少症是一种独立的疾病,具有国际疾病分类编码ICD-10。根据病因不同,肌少症可分为原发性和继发性,原发性肌少症主要与衰老相关,继发性肌少症主要由一些疾病而引发,如慢阻肺、慢性肾衰、恶性肿瘤、器官衰竭、炎症性疾病等[1]。根据持续时间长短,持续时间<6个月是急性肌少症,通常与急性疾病或急性损伤有关,≥6个月则为慢性,多与慢性进行性疾病相关[2],也有学者将肌少症定义为重大生理应激事件28天内的肌肉质量和功能变化,这可能在疾病康复后部分恢复,但可能无法回到病前水平,急性肌少症的发生可能增加慢性肌少症长期风险[3]。根据病情进展情况,欧洲老年肌少症工作组(European Working Group on Sarcopenia in Older People,EWGSOP)认为肌少症分为3期,一期为肌少症前期,仅存在肌肉质量低下,不影响肌肉力量或身体表现;二期为肌少症期,合并低肌肉力量;三期为严重肌少症期,已出现身体活动能力下降表现[1]。

2. 肌少症诊断

针对不同国家和种族之间的差异,我国人群多采用2016亚洲肌肉减少症工作组(Asian Working Group for Sarcopenia,AWGS)共识诊断标准,主要包括三点: 肌肉力量、质量以及躯体活动能力。(1)肌肉质量:通过双能X射线吸收法(DXA)测量四肢骨骼肌质量/身高(m)2得到四肢骨骼肌质量指数(ASMI),男性<7.0kg/m2,女性<5.4kg/m2或生物电阻抗分析(BIA)测定ASMI,男性<7.0kg/m2,女性<5.7kg/m2。(2)肌肉力量:握力是目前亚洲肌少症研究中最广泛使用的肌肉力量测量方法,AWGS将低握力定义为男性<26kg、女性<18kg。(3)躯体活动能力:步态速度测试最常用来定义身体性能下降,推荐步速<0.8m/s,AWGS 2019更新了肌少症诊治共识,将临界值从0.8m/s提高到<1.0m/s,5次椅子起立时间>12s也被视为低体能表现。测量人体相关指标如中上臂围(MUAC)和小腿围(CC)也可对肌少症进行初始评估,AWGS 2019推荐CC作为社区肌少症筛查工具,男性<34cm,女性<33cm,但在目前指南中缺乏关于MUAC的推荐临界值[4]。

二、老年肺炎合并肌少症病理生理机制

Altuna-Venegas等人对1598例老年患者进行回顾性研究发现肌少症患病率为15.1%,社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)累计发病率为15.14%,在多因素模型中,老年肌萎缩患者出现CAP风险比非肌萎缩者高3.88(95%CI2.82～5.33)[5]。研究显示肌少症患者肺炎风险增加,是老年肺炎患者呼吸衰竭、死亡的重要原因之一。呼吸性肌少症于2020年首次提出,被提议作为一个新的术语用于定义肌少症和呼吸肌之间关系,即随着年龄的增长,呼吸肌质量和力量低下,进而出现呼吸功能低下,而相对于健康老年人,老年肺炎患者更易出现肌少症,肺炎会降低呼吸相关肌肉力量和质量,被称为肺炎相关性肌少症[6],老年肺炎合并肌少症病理生理机制较为复杂,可能是炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍、蛋白质合成与分解失衡、营养不良、活动减少等多因素参与其中。

1. 炎症反应

与增龄相关的慢性低级别炎症即炎症性衰老是肌少症重要致病因素,主要表现为随着年龄增加,老年人血液中抗炎细胞因子降低、促炎细胞因子升高,机体长期处于低水平炎症状态。大量文献表明肌少症发生时,白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、C-反应蛋白(CRP)等炎症因子不同程度升高。肌少症作为一种无菌、低级别慢性炎症会导致蛋白质合成与代谢失衡,进而导致肌肉质量下降。肺炎发生时,多种细胞因子受到炎症刺激在急性炎症早期即可升高,激活肌萎缩分子通路,刺激肌肉蛋白质分解代谢并抑制合成,加重肌少症发生。IL-6可上调肌生长抑制因子Myostatin和肌萎缩蛋白F-box-1Atrogin-1表达,负向调控骨骼肌生长,加速蛋白质分解代谢。肌肉组织含有人体内最多蛋白质,IL-6通过破坏蛋白质合成和直接参与蛋白质分解,造成肌肉合成刺激减少,肌肉质量下降[7]。研究发现老年小鼠骨骼肌质量低于年轻小鼠,但IL-6水平明显高于年轻小鼠,注射IL-6受体抑制剂能抑制萎缩基因肌肉环指蛋白1(MuRF1)的表达,显著改善小鼠肌萎缩[8]。转录因子核因子κB (NF-κB)的激活是整个肌萎缩过程关键,TNF-α通过诱导NF-κB调控炎性因子和趋化因子表达,干扰骨骼肌生长,同时激活泛素-蛋白酶体系统使得肌肉蛋白丢失[9]。CRP通过在骨骼肌微血管内皮中表达的FCGriIB介导骨骼肌葡萄糖传递抑制引起胰岛素抵抗,胰岛素外周活性降低导致的相对分解代谢可能会降低肌肉组织蛋白质合成代谢速率,最终导致肌肉功能受损[7,10]。简而言之,炎症性衰老与肺部急性炎症反应相互协同作用于老年肺炎合并肌少症发生,抗炎治疗不仅能减轻炎症反应,各种炎症因子及其下游途径也被认为是预防和治疗肌萎缩潜在靶点。

2. 氧化应激与线粒体功能障碍

氧化应激是活性氧(ROS)的氧化损伤与抗氧化防御系统之间失衡引起,是CAP发病机制之一。CAP患者细胞内ROS增多,体内氧化应激水平升高并增加炎症介质产生。Kato等人在小鼠成肌细胞(C2C12)中发现细胞内ROS水平升高不仅增加肌萎缩相关基因atrogin-1和肌生长抑制素表达而诱导肌萎缩,还增加了TNF-α产生[11],对CAP患者加用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)不仅能抑制atrogin-1和肌生成抑制素mRNA表达,还能降低TNF-α,减轻肺炎患者炎症和氧化损伤[12]。ROS的增加还伴随着线粒体功能下降,线粒体功能障碍引起线粒体生物能量学的进行性下降,是肌少症另一驱动力,表现为最大摄氧量减少,肌肉疲劳易感性增加。线粒体DNA(mtDNA)靠近呼吸链,呼吸链是ROS产生主要部位,线粒体基因组靠近细胞膜有利于ROS诱导的mtDNA突变和氧化损伤,mtDNA损伤的增加导致电子传递链功能障碍,增加mtDNA缺失与氧化应激,导致低能量和ROS产生,大量线粒体活性氧的存在,加速了端粒缩短速度和肌肉细胞衰老,诱发肌萎缩[13,14]。

3. 蛋白质合成与分解失衡

骨骼肌中的肌纤维主要由蛋白质组成,正常情况下蛋白质合成与分解处于动态平衡,平衡破坏时肌少症风险增加。肺炎患者体内促炎细胞因子升高,通过激活calpains和caspase-3切割肌原纤维蛋白,诱发肌肉蛋白水解,然后通过泛素蛋白酶体系统进一步降解,自噬是肌萎缩另一途径,通常发生在脓毒血症和间歇性缺氧时[15,16]。随着年龄增长,胰岛素抵抗逐渐增加,胰岛细胞功能减弱,胰岛素分泌进行性减少,肌肉蛋白质合成减少。胰岛素样生长因子1(IGF1)/磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)是蛋白质合成主要途径[17],涉及细胞因子众多,通路复杂。老年肺炎病人还常伴有激素代谢异常和炎症因子失衡等与增龄相关的身体成分变化,其通过多种途径调节蛋白质代谢平衡,促进肌少症发生。

4. 营养不良与活动减少

吸入性肺炎在肺炎住院患者中逐渐增加,是导致老年人入住ICU,甚至死亡的主要因素之一,Komatsu等人发现吸入性肺炎会引起呼吸肌、骨骼肌和吞咽系统肌肉萎缩,咳嗽反射减弱,气道分泌物清除减少,口咽部异物残留,增加感染风险,容易引起吸入性肺炎反复发作,导致慢性炎症,与吞咽相关的肌肉减少会造成吞咽困难,影响食物摄入[15]。肌少症会导致呼吸肌力量下降,吸气、呼气功能减退,最终肺功能下降,增加老年肺炎发生率,同时还会导致因骨骼肌、吞咽肌等功能减退而引起肺炎患者跌倒、骨折、营养不良等事件发生,加重病情进展,因此,老年肺炎合并肌少症患者更易发展至重症肺炎,危及生命。徐江奇等人研究发现肌少症合并老年CAP患者住院时间、费用、转为重症肺炎及死亡例数相比于非肌少症组明显升高(P<0.05),采用多因素Logistic回归,对潜在混杂因素调整后显示肌少症为老年CAP转为重症肺炎的独立危险因素[18]。疾病状态下能量消耗增加,老年患者因味嗅觉减退、牙齿不好、进食及吸收障碍、抑郁或服用药物等因素,容易造成食欲缺乏甚至厌食,导致能量摄入不足,蛋白分解增多,致使肌萎缩,同时由于合并基础疾病、器官功能减退及高龄等原因使得病情较重,住院时间延长,长时间的卧床导致肌肉废用,引起肌肉蛋白丢失。

三、肌少症标志物在肺炎中的应用

1. 临床常用生化指标

(1) 天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)

AST主要分布在心肌,其次是肝脏、骨骼肌等组织,正常血清AST含量较低,肌肉坏死后释放到血液中。ALT是糖异生中关键酶,肌肉蛋白质被分解成氨基酸,氨基酸又将丙氨酸转化为α-酮戊二酸,用于葡萄糖或能量产生,维持肌肉质量与功能。低AST或低ALT反映了骨骼肌力量低下,肌少症发生风险增加。Chung等人发现ALT<18.5IU/L可以预测老年糖尿病患者肌肉力量低下风险[19]。He等人研究发现肌少症患者血清AST活性较高,但与无肌少症患者相比差异无统计学意义,这一原因可能是因为AST分布广泛,结果受到其他靶器官影响,故他们联合了AST和ALT,通过计算AST/ALT比值来研究其与肌少症之间关系,二元回归分析显示血清AST/ALT(OR=2.247)是肌少症的独立危险因素(P<0.05),对肌少症诊断效果较好,AUC为0.680,截止值>1.35[20],定期随访AST/ALT可能是肌少症筛查和管理的有效策略,我们应警惕AST或ALT低于正常水平的老年患者。

(2)血清肌酐(Cr)/胱抑素C(CysC)

Cr由磷酸肌酸产生,是肌肉分解代谢最终产物,其生成与肌肉质量成正比,被认为是反映全身肌肉质量的潜在标志,但Cr易受药物、饮食、肾小球滤过功能等影响,准确性欠佳。CysC在所有有核细胞中产生,不受肌肉质量影响,大约99%过滤后的CysC在近端小管被重吸收,并被完全分解代谢,剩余部分在尿液中基本完整消除[21]。通过CysC校正Cr所得的Cr/CysC比值(CCR)(CCR也被称为肌减少指数SII=Cr/CysC ×100%)不仅能鉴别低肌肉质量,还与老年肺炎患者死亡风险增加相关。Huang等人发现低肌肉质量组(Cr/CysC×100%)老年CAP患者1、2、3年死亡率高于高肌肉质量组,调整潜在混杂因素后,Cox回归分析显示相比高肌肉质量组,低肌肉质量组在1、2和3年随访中的死亡率风险增加(1年HR=1.9,95%CI:1.46～2.48;2年HR=1.85,95%CI:1.44～2.39;3年HR=1.85,95%CI:1.44～2.37),还发现低AST/ALT也与老年CAP死亡风险增加相关[22],但该研究仅纳入了住院的老年肺炎患者,与门诊患者相比,住院患者本身可能病情更严重,更容易营养不良,肌少症及死亡风险增加。另一研究发现SII能有效地预测老年CAP患者死亡率,但仅与老年女性感染性休克有关,这一原因可能与男性和女性在脂质和蛋白质组成分和身体新陈代谢方面存在差异或回顾性研究所致选择偏倚有关,但无论哪组,高SII都是老年CAP患者死亡率的保护因素(总组:HR=0.64,95%CI:0.48～0.84;P<0.05;男性组:HR=0.69,95%CI:0.49～0.97;P<0.05;女性组:HR=0.39,95%CI:0.24～0.62;P<0.05)[23]。

(3) 空腹胰岛素(INS)×前白蛋白(PA)(INS×PA)

PA是非急性感染个体蛋白质代谢平衡的指标,半衰期较短,可以反映营养状况的剧烈变化。胰岛素通过促进蛋白质合成和抑制蛋白质分解,在蛋白质代谢中发挥重要作用,许多研究报道高胰岛素血症能增加肌肉蛋白质合成。He等人发现INS×PA<1833 mU/mL×g/L是肌少症的独立危险因素,INS×PA不受代谢因素影响,对肌少症诊断效果较好,AUC为0.705,截止值≤1500.16mu/mL×g/L[20],但该研究纳入对象为中国西部健康与老龄化趋势(WCHAT)研究的4099名成年人,因地区、种族、饮食差异等原因,其结果可能并不适用其他地区老年人,且仅采用了单一的血清测量,未来还需开展进一步前瞻性研究来证实其发现,但INS*PA的水平应给予更多关注。

2. 影像学参数

通过腹部CT所获得的第3腰椎水平骨骼肌指数(L3-SMI)与全身肌肉质量评估最为相关,但并不是每位患者都接受了腹部CT检查,多数肺炎病人仅接受了胸部CT扫描。大量研究发现通过胸部CT计算第12胸椎(T12)、第4腰椎(L4)、第1腰椎水平(L1)的骨骼肌面积(SMA)和骨骼肌指数(SMI)与腹部CT所得到的L3-SMI具有显著相关性[24-26],说明利用机会性胸部CT所获得的相关参数可以作为肌少症筛查指标,且不额外增加成本及辐射风险。Guo等人利用胸部CT计算椎旁肌面积(PMA)并绘制ROC曲线分析死亡预测效果,当PMA为19.86cm2时,预测入住ICU的严重CAP患者死亡的敏感度和特异度分别为0.447和0.879,将其纳入多变量回归分析后得出PMA是死亡的独立危险因素(校正OR=0.886,95%CI:0.835±0.940,P<0.001),PMA每增加一个SD,死亡风险降低11.4%,PMA有助于早期识别入住ICU的严重CAP患者不良预后[27],CT筛查肌少症的临界值仍存在争议,限制了在临床上的广泛应用,还需开展进一步研究来确定我国患者参考值,更好应用于实践。

四、肺炎合并肌少症治疗

1. 运动训练

运动训练不但能提高蛋白质合成速率,减少分解,还能增加肺泡通气量,改善肺功能,降低肺炎相关死亡率,同时调节炎症及氧化应激水平。阻力、有氧、平衡和全身振动训练都显著改善了肌少症患者肌肉状况和身体机能,抗阻运动和有氧运动是优先选择,有氧运动通过增加峰值耗氧量改善心血管适应性,抗阻运动通过增加肌肉力量来改善神经肌肉适应性并提高蛋白合成速率[28]。研究显示每周3次的2-3组中等或高强度抗阻运动,持续12周以后老年人的肌肉力量、质量和身体活动能力得到明显改善,并有利于减少严重肌少症频率[29]。Maruya等人发现结合步行及深蹲、单腿站立和脚跟抬高的6个月家庭锻炼计划也能有效提高≥60岁肌少症前期或肌少症患者最大步行速度和肌肉力量,使病人的肌力和肌肉功能得到明显改善[30]。运动应量力而行、循序渐进,早期开始体育锻炼可能会减少老年时期肌少症发生,无论运动类型、频率及强度如何,定期规律运动均对预防肌少症有益,可提高肌肉性能,防止肌萎缩。

2. 营养干预

营养不足是肌少症重要危险因素,充分的能量摄入能显著增加肌肉质量和力量,应是老年病人综合管理的重要组成部分,但往往被忽视或没有给予足够重视。亮氨酸、维生素D、乳清白蛋白不但能增加老年人肌肉蛋白质合成和肌肉力量,还能改善躯体功能。对于>65岁老年人,建议增加每日蛋白质摄入量(预防:1～1.2g/kg/d,明确诊断肌少症:1～1.5g/kg/d,严重肌少症:>1.5g/kg/d) 并补充大量必需氨基酸,如每日至少提供2.8～3g亮氨酸。乳清白蛋白已被国内专家推荐为蛋白质补充首要选择,是一种优选高质量蛋白,其能导致血浆氨基酸水平短暂升高,进而导致餐后蛋白质合成增加,蛋白质合成主要刺激物亮氨酸也在乳清白蛋白中高度表达[31],但大部分老年人因消化吸收障等原因并未达标,更应引起重视。研究发现与单一治疗相比,运动训练+营养干预的联合治疗是肌少症首选治疗方案,可以实现肌肉质量和力量的最大改善。

3. 药物治疗

血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI/ARB)除了用于高血压治疗还能预防吸入性肺炎,可能与ACEI/ARB类药物会增加P物质浓度,导致咳嗽反射敏感性增高,气道清除能力增强有关[6]。呼吸系统疾病中常用的β2受体激动剂能刺激β2肾上腺素能受体,促进肌肉肥大和肌纤维类型转变,对抗肌萎缩和肌无力[32]。降糖药与肌少症之间的关联已有文献报道。二甲双胍通过抑制NF-κB基因表达,导致与衰老相关的症状和病理学延迟发作[33]。胰岛素能改善骨骼肌中的胰岛素信号传导,促进蛋白质合成同时改善骨骼肌线粒体功能[34]。磺脲类及格列奈类药物通过作用于β细胞膜上钾离子通道促进胰岛素分泌,应用这类药物理论上能减少肌肉质量丧失,但研究发现会增加肌萎缩风险。生长激素、睾酮、选择性雄激素受体调节剂(SARMs)、肌肉生长抑制素(MSTN)等激素类药物可以增加肌肉力量或质量,通过促进肌肉卫星细胞增殖分化、减轻炎症反应、改善线粒体功能、增加胰岛素敏感性、促进蛋白质合成等多种途径对肌少症发挥防治作用[35-38]。徐江奇等人研究发现维生素D2注射液联合阿奇霉素治疗虽并未显著降低老年CAP合并肌少症患者转ICU比例及死亡率,但可显著缩短住院时间及减少住院费用,究其原因,这与两者联合应用对减轻炎症、改善肺功能更显著存在密切关联[39]。药物治疗始终是肌少症领域薄弱环节,目前针对肌少症的药物研究大多仍只是在实验阶段,安全性和有效性还有待临床试验验证,针对肺炎-肌少症共同作用的治疗药物较少且疗效不确切,寻求两者共同作用的治疗、预防药物应是未来进一步研究方向。

五、小结与展望

综上所述,肺炎与肌少症存在紧密联系,老年肺炎病人更易出现肌肉力量、质量和功能的下降而罹患肌少症,肌少症又进一步引起肺炎反复发作,加重肺炎进展,加剧肺功能恶化及不良事件发生。随着老龄化时代到来,与增龄相关的老年综合征日益增多,肺炎合并肌少症使得老年人健康面临新的挑战,我们应对肺炎患者进行早期肌少症筛查,通过采取合理的运动训练及营养管理进行早期干预以延缓甚至逆转肌少症发生,改善老年肺炎患者预后,降低死亡率,阻断肺炎与肌少症相互加剧的恶性循环,可能是老年肺炎治疗的一种新策略。目前针对肺炎、肌少症单一疾病研究较多,对于肺炎合并肌少症患者研究较少,认识还不充分,关于两者相关性的发病机制、危险因素及共同有效的治疗药物、干预措施仍处在探索阶段,且绝大部分研究多源于国外,未来还需开展更多的临床试验和基础研究以进一步完善两者相关性研究方面的缺陷,并逐步积累我国肺炎合并肌少症患者的研究数据,进一步确立适合我国患者的诊疗方案。