完全切除的ⅠB期非小细胞肺癌术后辅助治疗研究进展

2024-02-14周飞艾霏儿汪成洋杨晓坤毕清

临床肺科杂志 2024年1期

周飞艾霏儿汪成洋杨晓坤毕清

2020年最新数据显示:全球约有220万肺癌新发病例和180万肺癌死亡病例,肺癌成为全世界发病率排名第二和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。根据组织病理学,肺癌大致分为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC),其中NSCLC大约占85%,估计有30%的患者被诊断为早期NSCLC,手术是早期NSCLC患者的主要治疗方式[2-3]。然而,在完全手术切除(R0切除)的早期NSCLC患者中,ⅠB期患者5年生存率约60%,主要原因是疾病局部复发和远处转移[4]。因此针对ⅠB期NSCLC术后患者,为了降低复发率和延长总生存期,临床是否需要行术后辅助治疗目前国内外指南尚存在争议。本文对ⅠB期NSCLC患者术后辅助治疗相关研究进行综述。

一、国际关于ⅠB期NSCLC术后辅助治疗的争议

目前,国际针对R0切除的ⅠB期NSCLC辅助治疗仍存在一定争议。美国国立综合癌症网络(NCCN)发布的最新指南:针对R0切除的ⅠB期NSCLC患者可随访,但高危人群[如低分化肿瘤、血管侵犯、楔形切除、脏层胸膜侵犯及淋巴结状态不明(Nx)等]可行辅助化疗或奥希替尼治疗[人表皮生长因子受体(EGFR)第19外显子缺失或L858R突变];针对既往接受过辅助化疗或无法耐受含铂方案化疗的EGFR突变阳性的高危ⅠB期NSCLC患者可用奥希替尼维持治疗。中国临床肿瘤学会(CSCO)最新版指南指出:R0切除的ⅠB期NSCLC患者(包括有高危因素的肺癌)由于缺乏高级别证据的支持,一般不推荐辅助化疗和靶向治疗等。中国抗癌协会发布的CACA指南建议:R0切除的EGFR突变阳性的ⅠB期NSCLC推荐奥希替尼辅助治疗;R0切除的EGFR突变阴性的ⅠB期NSCLC一般不推荐辅助化疗,对于其中存在高危因素(如微乳头型腺癌、低分化肿瘤、脏层胸膜、脉管侵犯或气腔内播散等),推荐进行多学科整合讨论,结合评估意见及患者意愿,考虑术后是否辅助化疗。

二、ⅠB期NSCLC术后辅助化疗

1. ⅠB期NSCLC术后辅助化疗无生存获益

ANITA研究[5]于2006年挑选了840名R0切除的ⅠB～ⅢA期NSCLC受试者入组,随机分配至长春瑞滨联合顺铂的化疗组(n=407)和观察组(n=433)。中位随访时间77个月,化疗组中位总生存期(overall survival,OS)获益了22个月(65.7个月vs43.7个月,P=0.017)。研究结果揭示了辅助化疗可明显延长患者生存期,但亚组分析示生存获益主要集中在Ⅱ～ⅢA期的患者,尤其是ⅢA期患者,针对ⅠB期患者未观察到辅助化疗带来的生存获益。JBR10研究[6]和ANITA研究相似,使用的的化疗方案均为长春瑞滨联合顺铂。该研究入组标准为R0切除的ⅠB～Ⅱ期NSCLC,共纳入482名受试者随机分配至化疗组(n=242)和观察组(n=240)。中位随访时间9.3年,Ⅱ期患者辅助化疗有显著中位OS获益(6.8年vs3.6年,P=0.01);相比之下,ⅠB期患者化疗组未取得OS获益(9.9年vs11年,P=0.87)。与ANITA试验结果相似,JBR10试验带来的生存获益仅限于Ⅱ期NSCLC 患者,对ⅠB期患者无生存获益。两项研究共同为ⅠB期患者术后辅助化疗无生存获益提供了证据,但这样的结果无疑是令人失望的。

CALGB9633[7]研究于2008年发表在《J Clin Onco》,是专门针对R0切除的ⅠB期NSCLC辅助化疗的随机对照试验。共纳入符合入组标准的受试者344例,随机分配至紫杉醇联合卡铂的化疗组(n=173)和对照组(n=171)。中位随访时间74个月,化疗组与对照组的中位OS(95个月vs78个月,P=0.125)和中位无病生存期(disease free survival,DFS)(89个月vs56个月,P=0.065)差异无统计学意义。结果表明R0切除的ⅠB期NSCLC患者辅助化疗既不能降低复发,也不能延长生存时间,未能为患者生存带来实际获益。同样地,LACE协作组研究(一项Meta分析)[8]包括了5项临床随机对照试验,共筛选4584名R0切除的ⅠA～ⅢA期NSCLC患者参与研究。研究表明:在总人群中,含顺铂辅助化疗5年OS获益5.4%和5年DFS获益5.8%;亚组数据分析:ⅠB期NSCLC术后辅助化疗OS和DFS有改善的趋势,但没有统计学意义。研究明确了以顺铂为基础的化疗在R0切除的ⅠB期NSCLC患者并无显著疗效,与CALGB9633研究结果一致,不能支持其在临床实践中应用。

2. ⅠB期NSCLC术后辅助化疗生存获益

JLCRG(日本肺癌研究小组)[9]开展了一项针对R0切除的Ⅰ期NSCLC的Ⅲ期临床研究,999例符合入组标准的患者随机化分配,491名患者接受UFT(尿嘧啶+替加氟)治疗,488 名患者接受观察。在总人群中,化疗组的5年OS率较对照组提高了3%(88%vs85%,P=0.047);ⅠB期患者化疗组5年OS率较对照组提高11%(85%vs74%,P=0.005)。关于R0切除的Ⅰ期NSCLC辅助UFT化疗的荟萃分析[10]:包含6项临床研究,共2003名符合条件的受试者参与。最终结果显示:化疗组7年OS率提高了7%(76.5%vs69.5%,P=0.001)。研究侧面证实了辅助化疗有利于R0切除的ⅠB期NSCLC的长期预后,保障了广大患者对长久生存的需求,提供了一种全新的术后辅助治疗选择模式。

除此之外,多项研究表明以铂类为基础的辅助化疗可以显著降低R0切除的ⅠB期NSCLC患者复发转移风险并延长生存期。早期Park S.Y.团队[11]启动了一项研究对象为R0切除的ⅠB期NSCLC辅助化疗的随机对照临床试验,119例受试者随机分为术后化疗组(n=60)和观察组(n=59),化疗组患者给予含铂化疗方案。中位随访时间49.04个月,化疗组5年OS率较对照组获益23.5%(88.2%vs64.7%,P=0.01);化疗组5年DFS率较对照组获益22.7%(74.0%vs51.3%,P=0.011)。研究表明R0切除的ⅠB期NSCLC辅助化疗具有显著的OS率和DFS率获益,印证了辅助化疗能够降低复发风险并且能延长生存期,为早期患者术后治疗提供了新的循证依据。最近北京大学肿瘤医院[12]针对R0切除的ⅠB期NSCLC基于含铂化疗方案的疗效启动了一项回顾性研究,符合标准的患者随机分配,285名患者接受化疗和366名患者接受观察。中位随访时间56个月,化疗组5年OS率较对照组获益6.6%(83.5%vs76.9%,P=0.026)。结果再次证实辅助化疗可以延长R0切除的ⅠB期NSCLC患者总生存期,为患者带来实际疗效。

目前,手术切除是ⅠB期NSCLC患者首选的治疗方式,但是术后复发转移以及死亡的风险仍然较高,为了降低复发、转移和延长患者生存期,术后辅助化疗开始启动,但就上述国内外的研究而言,R0切除的ⅠB期NSCLC患者是否需要辅助化疗仍然具有较大争议,因此国内外需要继续开展大量临床试验来分析验证ⅠB期NSCLC患者能否从术后辅助化疗中获益。

三、ⅠB期NSCLC术后辅助靶向治疗

BR19研究[13]是2002年启动的全球首项评估吉非替尼疗效的临床试验,共纳入503例R0切除的ⅠB～ⅢA期的NSCLC受试者,按1 ∶1的比例非选择性随机分配接受吉非替尼治疗和观察。中位随访时间4.7年,靶向治疗组和对照组的中位OS和中位DFS未呈现阳性结果;探索性分析表明:EGFR野生型和EGFR突变型NSCLC患者的OS或DFS同样无临床获益。分析可能是病例筛选不严格、受试者人数不足和吉非替尼治疗疗程不足等造成研究结果呈阴性,由于研究存在缺陷,因此BR19研究结果并不能成为指导早期EGFR突变的NSCLC术后靶向治疗的证据。同时,另一项非选择性NSCLC术后辅助EGFR-TKI的研究[14]共招募了973例R0切除的ⅠB～ⅢA期NSCLC受试者,随机分配到厄洛替尼治疗组(n=623)和对照组(n=350)。研究结果显示:中位随访时间47个月,EGFR突变的NSCLC患者治疗后中位DFS相比对照组延长了17.9个月(46.4个月vs28.5个月,P=0.039)。虽然研究表明EGFR突变的患者有DFS获益,但同BR19研究一样存在众多弊端,此项研究结果并不能作为NSCLC术后靶向治疗的依据。

SELECT研究[15]于2019年发表在Journal of Clinical Oncology,主要是针对R0切除的ⅠA～ⅢA期EGFR突变NSCLC靶向治疗的Ⅱ期单臂临床试验,研究共入组100例受试者接受厄洛替尼治疗。研究显示:厄洛替尼组的2年DFS率相比历史对照组显著获益(88%vs76%,P=0.0047);值得注意的是:Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期2年DFS率分别为96%、78%和91%,厄洛替尼治疗在Ⅰ期患者中DFS率明显高Ⅱ、Ⅲ期患者,侧面印证了早期EGFR突变的NSCLC患者术后辅助靶向治疗可能有生存获益,但由于该研究为Ⅱ期单臂临床试验,缺乏随机对照组的长期结果对比,仍然需要大量临床对照研究来证实。

CORIN研究[16]是王思愚教授团队启动的一项随机、开放的Ⅱ期试验。研究专门针对R0切除的EGFR突变的ⅠB期NSCLC患者,随机分配至埃克替尼治疗组(n=63)和观察组(n=65)。最新数据显示:埃克替尼治疗组的3年DFS较观察组提高12.1% (96.1%vs84%,P=0.013)。研究证实了埃克替尼治疗能够提升R0切除的EGFR突变的ⅠB期NSCLC患者的DFS率,降低局部复发和远处转移,并可以解决中枢神经系统的治疗需求。但更加值得注意的是:ADAURA研究[17]为ⅠB期EGFR突变的NSCLC患者术后辅助靶向治疗提供了更高级别的循证依据。研究评估了R0切除的ⅠB～ⅢA期EGFR突变的NSCLC患者辅助靶向治疗的疗效,共招募682名受试者随机分配至奥希替尼治疗组(n=339)和对照组(n=343)。在总人群中,奥希替尼治疗的中位DFS显著获益(未达到 vs 27.5个月,P<0.001);针对ⅠB期NSCLC受试者,奥希替尼组的的3年DFS较对照组提高15%,为ⅠB期EGFR突变的NSCLC患者术后治疗带来新的突破。基于ADAURA的阳性结果,奥希替尼被批准用于ⅠB～ⅢA期EGFR突变阳性的NSCLC术后患者的治疗[18]。研究最新生存分析[19]:针对ⅠB期NSCLC受试者,奥希替尼组的5年DFS较对照组提高20%。研究表明随着随访时间延长,奥希替尼治疗ⅠB期EGFR突变的NSCLC患者的DFS率仍不断获益,减少了局部复发和远处转移,从而造福众多患者,这更加有力的支撑了ⅠB期EGFR突变的NSCLC患者术后靶向治疗获益的依据。

综上所述,R0切除的ⅠB期NSCLC辅助靶向治疗似乎可以改善DFS,减少局部复发和远处转移,但是DFS获益能否转化为OS获益现仍未知。在这种情况下,ⅠB期NSCLC术后是否考虑辅助靶向治疗,靶向治疗能否使患者获得更长久生存益处,仍然面临着争议和挑战,需要更多的前瞻性和回顾性临床研究来回答。

四、复发监测

众多临床研究数据表明,虽然早期NSCLC即使行R0切除,但是术后复发转移风险仍然很高,这提示可能存在微小残留病灶(MRD)。目前,MRD的检测已经用于术后肿瘤残余与肿瘤复发转移的检测指标。MRD的检测手段主要是游离出DNA片段(ctDNA)。最近,华西医院启动的LUNGCA临床研究是对NSCLC患者术后MRD动态监测且样本量最大的前瞻性、多中心队列:LUNGCA-1研究[20]证实术后1月内MRD阳性患者复发率为80.8%,显著高于阴性患者的16.2%;LUNGCA-2研究[21]随访35.9个月的结果显示动态MRD阳性患者复发风险是阴性患者23.5倍。MRD分析可识别复发高危人群,并可为强化治疗提供依据,由此可见其具有广泛应用的前景和重要临床价值,为早期NSCLC术后带来全新的监测指标。