基于双样本的抑郁症和慢性肾病的孟德尔随机化研究

李振明1 ,刘瑞金2,田 雅3

(1临沂老年医院,山东 临沂 276000;2临沂市人民医院;3山东省第一康复医院)

近年来,抑郁症和慢性肾病的发病率呈逐年上升趋势。其发病机制都较为复杂,与遗传、环境、生活方式等多种因素有关。有研究证实抑郁症可以导致慢性肾病肾功能恶化,而慢性肾病本身也可以引起抑郁症状。关于这两种疾病之间的确切关系和共同病理生理机制仍存在争议。孟德尔随机化是一种常用的研究方法,用于分析基因与疾病之间的关系。该方法通过挖掘全基因组关联研究(GWAS)数据,分析基因变异与疾病之间的关联,从而得出基因与疾病之间的关系。其优点在于它能够避免传统队列和随机对照研究中存在的选择偏倚和混杂因素,从而更准确地分析基因与疾病之间的关系。本研究采用孟德尔随机化研究方法,以单核苷酸多态性 (SNPs)作为工具变量,分析抑郁症和慢性肾病之间的关系。

1 资料与方法

1.1数据来源 本研究数据主要来源于IEU Open GWAS project。其中,抑郁症的相关数据来自于2018年发表的ukb-d-F5_DEPRESSIO数据包,该数据包包含了来自欧洲人群的361,194个样本,以及9,518,776条SNP;慢性肾病的数据来源于2015年发表的ieu-a-1102数据包,包含117,165个样本和2,191,877条SNP。

1.2工具变量选择 从ukb-d-F5_DEPRESSIO数据集中筛选出满足以下条件的SNPs:P<5×10-5,连锁不平衡区域范围为10,000kb,连锁不平衡参数(r2)阈值为0.001。采用VariantAnnotation包绘制出曼哈顿的线性图和圈图。在筛选过程中,依据F检验值剔除弱工具变量,剔除F检验值小于10的弱工具变量。最后,利用 Pheno Scanner数据库逐一筛选并去除掉与遗传工具变量位点相关的混杂因素。

1.3MR分析 MR使用R4.3.0统计软件进行数据分析,主要的分析包为Mendelian Randomization,进行了五种常用的孟德尔随机化检验方法,包括Inverse Variance Weighting(IVW)、Weighted Median(WM)、MR-Egger、Simple mode、Weighted mode。IVW检验通过对IVs的效应估计值进行加权平均来估计因果效应,将其结果作为最终结果的参考。此外,根据异质性检验结果选择固定模型和随机模型,绘制漏斗图看其是否存在发表偏倚。同时采用MR-Egger截距多效性分析,P<0.05为存在水平多效性,若存在则更换工具或者舍弃MR分析。

2 结果

2.1工具变量的选择 以抑郁症作为暴露因素,通过设置筛选条件共纳入了98条SNPs作为工具变量(见封三图1),98条SNPs的F值都>10,因而为强的工具变量。

2.2MR分析结果 采用TwoSample孟德尔分析包进行MR分析,以ieu-a-1102数包作为结局变量,最后纳入研究共同的13个SNPs。最后得出五种模型,如表1,其中在IVW方法中OR=0.317,五种结果均显示P>0.05,无统计学意义。MR Egger检验β值为正值,其它检验均为负值。不能说明抑郁症和慢性肾病存在因果关系。同时散点图更为直观的反应了这种关系(见封三图2),MR检验为正相关,即随着暴露因素增加,抑郁症患者发生慢性肾病的概率升高,是其危险因素,但P>0.05,无统计学意义,其余四种检验方法不能反应抑郁症是慢性肾病的危险因素。在森林图中MR Egger和IVW模型更定性的分析了抑郁症和慢性肾病因果关系(见封三图3),显示MR Egger模型中合并的数据为正相关,为促进因素,但是在IVW模型中没有明显的表现出相关性。

表1 五种方法分析了抑郁症和慢性肾病因果关系

2.3可靠性分析 采用Cochran's Q检验分析两样本孟德尔随机化研究的异质性,结果显示:无论在MR Egger模型(Q=14.20,P=0.222)还是在IVW模型中(Q=18.81,P=0.093),都不存在异质性,采用固定模型得出的结果较为稳定。同时同水平的多效性分析显示,P=0.0854,证明不存在多效性干扰抑郁症和慢性肾病因果关系,因而结果较为可靠。最后采用"留一法"进行逐个变量进行剔除,结果显示其对结果有一定的影响(见封三图4)。有3个SNPs的结果相似,P值在0附近,而“rs10510491、rs4976236、rs771928、rs841012”与“rs6728644、rs4864302、rs7465530”3条SNPs结果背道而驰,去除掉前4个会对结果产生较大影响。同时漏斗图的结果显示(见封三图5),只有两个点偏离较远,基本对称,因而结果显示较为分析结果相对可靠。

3 讨论

本研究采用了孟德尔随机化方法,在很大程度上降低了传统观察性研究中可能存在的选择偏倚和混杂偏倚,使得本研究结果更为可靠。但仍然未能证实抑郁症与慢性肾病之间的因果关系。这可能是因为抑郁症和慢性肾病的发病机制复杂,受到多种因素的影响,单一的因果关系难以确立。这也可能是由于研究方法、样本量、研究对象特征等方面的差异所导致。

有较多的研究显示慢行肾病是抑郁症的独立危险因素[1-2],这一结果与部分现有临床研究存在一定的差异[3-4]。研究显示,在肾功能正常的中国成年人中,高抑郁症状可以加速肾功能的快速下降。在美国人群的确认研究中进一步发现,抑郁症和慢性肾病之间存在双向联系,二者相互促进,加速恶化。是否存在人种和地域差异仍需要进一步研究。国内最新的一项临床研究显示,抑郁症状的有无与普通人肾功能快速下降及进展为CKD的发生无关[5],和本研究类似。

尽管本研究结果与前期研究未能发现抑郁症和慢性肾病之间的因果关系相一致,但笔者注意到一些与现有研究存在差异的结果,这些差异可能是由以下因素导致的:①样本特征和选择偏倚:本研究样本可能具有特定的人群特征,如年龄、性别、种族等;此外,样本选择偏倚也可能对结果产生影响;②遗传异质性:抑郁症和慢性肾病是复杂的疾病,受到遗传和环境因素的影响,可能存在遗传异质性,即不同基因变异对抑郁症和慢性肾病的影响可能存在差异,这也可能导致不同研究之间的差异性结果;③测量误差和定义问题:抑郁症和慢性肾病的诊断和测量方法可能存在误差,不同研究中使用的定义和测量工具可能存在差异,这也可能导致结果的差异性;④未考虑的混淆因素:尽管本研究在孟德尔随机化分析中努力控制了混淆因素,但仍可能存在未考虑到的因素对结果产生的影响,如生活方式因素、药物使用、其他健康状况等。

综上所述,通过双样本孟德尔随机化研究,笔者未能发现抑郁症和慢性肾病之间的因果关系。然而,注意到一些与现有研究存在差异的结果,这可能是由于样本特征、遗传异质性、测量误差和未考虑到的混淆因素等的影响。进一步的研究需要考虑这些因素,并扩大研究样本,以更全面地理解抑郁症和慢性肾病之间的关系。此外,其他研究方法和数据源的结合可能有助于进一步验证本结果,并提供更全面的证据。