银连含漱液防治鼻咽癌放疗后急性放射性口咽黏膜炎的临床疗效观察

方彩珊，肖佩琪，钟毓，汪咏春，张驰名，周敏，4，闫亚杰，5，阮岩，5（.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 50405；2.成都中医药大学附属医院，四川 成都 60000；.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 50405；4.中山大学附属第三医院过敏科，广东 广州 5060；5.广东省中医临床研究院岭南耳鼻喉病研究所，广东 广州 50405）

鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma，NPC）是一种起源于鼻咽鳞状上皮的恶性肿瘤，其中95%～98%为低分化鳞癌[1]。因低分化鳞癌对放射线具有高敏感性，目前针对鼻咽癌的首选治疗方案为放疗。尽管随着科学技术的进步与发展，放疗带来的毒副作用已明显减轻，但其对鼻咽周围组织仍不可避免地带来放射性的损伤，如伤及口腔及口咽部组织，则可引起口咽部不适、口干、咽痛等症状。据报道[2]，放射性口腔黏膜炎的发生率近100%，而相较于口腔，口咽与鼻咽在解剖位置上更接近，因此口咽部更易受到射线的损害。急性放射性口咽黏膜炎（radiationinduced oropharyngeal mucositis，RIOM）是指恶性肿瘤患者在放疗中，因射线不断累积作用于口咽黏膜表面而致的黏膜炎症性甚至是溃疡性病变，主要表现为咽痛及吞咽困难等，严重者影响呼吸和进食，给患者带来强烈的不适感，生活质量急剧降低[3]。目前尚缺乏对RIOM 的独立研究，临床上亦缺乏针对RIOM 的特效药物[4]，以对症支持治疗为主，如含漱液、喷雾剂和口服药物治疗等，但疗效均欠显著。2019 年《放射性口腔黏膜炎防治策略专家共识》[5]明确推荐含漱或口服中药制剂预防放射性口腔黏膜炎。RIOM 属于中医“口疮”“喉痹”“嗌肿”等范畴，中医认为放射线属于火热毒邪[6]，而放疗引起的口咽黏膜炎多责之阴虚和热毒。银连含漱液是广州中医药大学第一附属医院的院内中药含漱制剂，具有清热解毒、清洁口腔、局部消炎等作用，在口腔牙周病、黏膜病、炎症等疾病中疗效确切[7-18]。本研究拟观察银连含漱液治疗鼻咽癌放疗后引起的急性放射性口咽黏膜炎的临床疗效，以期为RIOM 的治疗提供新的方法，为中医药防治鼻咽癌放疗后的并发症提供临床依据。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料本研究为单中心、前瞻性、非盲法的随机对照临床试验。选取2022 年4 月至2023 年2 月期间于广州中医药大学第一附属医院耳鼻喉科或放疗科住院部确诊并初次行放疗的鼻咽癌患者共32例，使用SPSS 24.0 软件中的数字分配法将患者随机分为试验组（19 例）和对照组（13 例）。其中，试验组男13 例，女6 例；年龄为（48.21±11.50）岁；体质量指数（BMI）平均为（21.41±3.41）kg/cm2；放疗剂量为70 Gy，放疗次数为32 次；治疗方案为同期放化疗11 例，放疗8 例；鼻咽癌临床分期：Ⅰ期0 例，Ⅱ期2 例，Ⅲ期10 例，Ⅳ期7 例。对照组男10 例，女3 例；年龄为（52.23±11.50）岁；BMI 平均为（22.95±2.84）kg/cm2；放疗剂量为70 Gy，放疗次数为32 次；治疗方案为同期放化疗8 例，放疗5 例；鼻咽癌临床分期：Ⅰ期0 例，Ⅱ期1 例，Ⅲ期9 例，Ⅳ期3 例。两组患者的年龄、BMI、放疗剂量和次数、治疗方案和临床分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。观察期间无脱落病例及中止病例。本研究已通过广州中医药大学第一附属医院伦理委员会审议，伦理号：JY2022-034，纳入患者均已签署知情同意书并自愿参加本项研究。

1.2 诊断标准

1.2.1 诊断标准 鼻咽癌西医诊断标准参照《2021 CSCO 鼻咽癌诊疗指南》[19]：①临床表现为七大症状：涕血、鼻塞、头痛、耳鸣、耳聋、复视、面麻；②三大体征：鼻部肿块、颈部淋巴结肿大、颅神经受损；③影像诊断：鼻咽平扫+增强MRI 提示鼻咽部局部黏膜增厚，可侵犯周围组织等，考虑恶性肿瘤的可能；④病理学诊断：鼻咽镜下肿块活检，根据组织病理形态，确诊为鼻咽癌。

1.2.2 纳入标准 ①年龄大于18岁；②符合鼻咽癌诊断标准且首次采用根治性放疗方案；③在确诊鼻咽癌后，开始放疗前无其他口腔或口咽疾病；④放疗期内无严重未受控制的疾病，如控制不佳的糖尿病、高血压等疾病；⑤患者的心肺、肝肾以及骨髓造血功能均基本正常；⑥预计生存期大于3个月。

1.2.3 排除标准 ①既往接受过咽部手术者；②对本药或其组方中药过敏者；③患有严重胃肠、肝脏疾病及患有其他影响药物吸收、分布及代谢或排泄疾病者；④既往有相关严重的口腔、咽喉疾病病史者，如反复口腔溃疡、咽部肿物等；⑤不能按要求随访者。

1.3 干预措施①放疗方案：纳入的鼻咽癌患者接受调强放射治疗（IMRT），设备为美国瓦里安TRILOGY加速器，使用6MV-X 线照射。所有病例均根据磁共振和/或CT、PET/CT影像确定并勾画靶区，靶区勾画参照《2021 CSCO 鼻咽癌诊疗指南》。处方剂量：原发灶的大体肿瘤靶区（GTVnx）剂量为68～70 Gy/30～32 次（单次剂量为2.13～2.67 Gy），颈部转移淋巴结（GTVnd）剂量为68～70 Gy/30～32 次（单次剂量为2.13～2.67 Gy），高危、低危临床靶区CTV1、CTV2剂量分别为60 Gy/30～32 次（单次剂量为1.86～2.0 Gy）和54 Gy/30～32 次（单次剂量为1.69～1.8 Gy）。以上均在7周内完成，每天1次，每周5次。

②化疗方案：根据患者肿瘤分期情况分别采用诱导化疗加同期放化疗方案或单纯同期放化疗。诱导化疗采用TP 方案或GP 方案。TP 方案为：多西他赛75 mg·m-2，第1 天；顺铂75 mg·m-2，第1 天，静脉滴注，21 d 1次，共2～3个周期。GP方案：吉西他滨1 000 mg·m-2，第1 天；顺铂80 mg·m-2，第1 天，静脉滴注，21 d 1 次，共2～3 个周期。同期化疗方案：顺铂100 mg·m-2，静脉滴注，21 d 1 次，共2～3 个周期。

1.3.1 试验组（银连含漱液组） 从放疗第1 天开始至放疗结束后1 个月每天使用银连含漱液漱口，每次25 mL。头向后仰60°尽量含于口咽部，时间5～10 min，每天4次。银连含漱液由广州中医药大学第一附属医院生产（批准文号：粤药制字z20071228）。

1.3.2 对照组（生理盐水组） 从放疗第1 天开始至放疗结束后1个月每天使用生理盐水漱口，方法同试验组。生理盐水由四川科伦药业股份有限公司生产（批准文号：国药准字h51021157）。

1.4 观察指标

1.4.1 数字分级评分（NRS）[20]分别对口咽部不适和口腔及口咽疼痛进行主观量化评分：总共10 分，1～3 分为轻度；4～6 分为中度；7～10 分为重度。数字越大程度越严重。分别于放疗前、首次放疗后第2 周、第3周、第4周、第5周、第6周和放疗结束后1个月进行评分。

1.4.2 急性放射性口腔/口咽黏膜炎分级 对患者口腔、口咽整体情况，咽部疼痛，进食情况进行初步客观和主观量化评分，记录是否发生红肿、白斑/伪膜、溃疡（包括溃疡面积大小和溃疡数量）等，并参照放射性急性口腔黏膜炎严重程度分级标准[21]进行分级，共分为5 级；①0 级：口腔/口咽黏膜无异常；②Ⅰ级：口腔/口咽黏膜有1～2 个直径＜1.0 cm 的溃疡，黏膜出现红斑伴有疼痛，但不影响进食；③Ⅱ级：口腔/口咽黏膜有1个直径＞1.0 cm的溃疡或（和）数个小溃疡，出现红斑、溃疡，但能进食固体食物；④Ⅲ级：口腔/口咽黏膜有2 个直径＞1.0 cm 的溃疡，出现严重的红斑和溃疡，不能进食固体食物；⑤Ⅳ级：口腔/口咽黏膜有2 个以上直径＞1.0 cm 的溃疡或（和）融合溃疡，溃疡融合成片，不能进食固体食物。放疗前、首次放疗后第2 周、第3 周、第4 周、第5周、第6周和放疗结束后1个月进行评分。

1.4.3 鼻咽癌生活质量评分（QOL-NPC 评分）[22]该评分包括4 个领域：身体功能8 项（physical function，PH）、心理功能5 项（psychological function，PS）、社会功能5 项（social functio，SO）和副作用8 项（side effect，SE），每个项目被分为5个等级，分别计5分、4 分、3 分、2 分和1 分。总分数越高，提示患者的生活总体质量越高。其中副作用评分（SE-QOL-NPC）以及副作用的第一项口干评分（SE1）继续做亚组评分。在放疗前、首次放疗后第2 周、第3 周、第4 周、第5 周、第6周和放疗结束后1个月各评价1次。

1.5 临床疗效评价主要评价鼻咽癌患者放疗后口腔及口咽部相关症状的出现时间及程度。

1.5.1 主要疗效指标 ①比较两组患者严重（Ⅲ级及Ⅲ级以上）的急性放射性口腔/口咽黏膜炎发生率；②比较两组患者放疗开始后出现口咽部不适的时间和程度（口咽部不适NRS 评分）；③比较两组患者放疗开始后出现口腔及口咽部疼痛的时间和程度（口腔及口咽部疼痛NRS评分）。

1.5.2 次要疗效指标 ①比较两组患者生活质量评分（QOL-NPC 评分）。②比较两组患者放疗开始后出现副作用及口干症状的时间及程度（SE-QOL-NPC 评分、SE1评分）。

1.6 统计学处理方法应用SPSS Statistics 26.0 软件进行数据分析。计量资料服从正态分布或近似正态分布以“均数±标准差”（±s）表示；不服从正态分布则使用中位数[M（P25，P75）]表示。数据统计均采用双侧检测，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。分类变量资料采用χ2检验或Fisher精确检验；若差值服从正态分布且不存在离散点的，采用配对样本t检验，否则采用非参数Mann-WhitneyU检验。

对多时点重复测量的评价指标进行组内或组间比较时，先判断数据是否满足球形假设。若P＞0.05，则满足球形假设，采用两因素重复测量方差分析；若P＜0.05，则表示不满足，此时采用Greenhouse-Geisser 和Huynh-Feldt 两种方法进行epsilon（ε）校正。对组间和不同时间点的交互项进行分析，探讨组内各时间点和组间的变化趋势是否具有差异。若P＜0.05，则提示各组随着时间变化的趋势可能较大，即两个研究对象内因素——组别和时间点可进行单独效应的检验，对不同时间点再进行两两比较；若P＜0.05，则提示差异具有统计学意义。当两研究对象不存在交互作用时，则进行主效应分析，再进行两两比较。

2 结果

2.1 急性放射性口咽黏膜炎发生率放疗开始前两组均无放射性口咽黏膜炎病例。放疗至第6周时，试验组Ⅲ级及以上的放射性口咽黏膜炎的发生率为5.30%（1/19），显著低于对照组的76.90%（10/13）（P＜0.001）。见表1。放疗结束1 个月后，试验组Ⅰ级及以上的放射性口咽黏膜炎的发生率为5.30%（1/19），显著低于对照组的84.60%（11/13）（P＜0.001）。见表2。

表1 银连含漱液对放射性口咽黏膜炎发生率的影响（放疗至第6 周时）Table 1 The effect of Yinlian Gargle on the incidence of radia⁃tion-induced oropharyngeal mucositis（RIOM）（after radiotherapy until the sixth week）

表2 银连含漱液对放射性口咽黏膜炎发生率的影响（放疗结束1 个月）Table 2 The effect of Yinlian Gargle on the incidence of RIOM（1 month after radiotherapy）

2.2 口咽部不适NRS 评分放疗前两组均无口咽部不适病例。对不同时间点两组患者的咽部不适NRS评分进行组内及组间比较。结果见表3。组内比较：对照组放疗从第2周开始口咽部不适NRS评分较放疗前明显升高，差异具有统计学意义（P＜0.001），而试验组从放疗第3周开始，NRS 评分较放疗前明显升高（P＜0.001）。组间比较：从放疗第2 周开始，各时间点对照组口咽部不适NRS 评分较试验组明显升高（P＜0.05或P＜0.001）。

表3 银连含漱液对口咽部不适NRS 评分的作用（±s，分）Table 3 The effect of Yinlian Gargle on NRS score of oropharyngeal discomfort（±s，scores）

表3 银连含漱液对口咽部不适NRS 评分的作用（±s，分）Table 3 The effect of Yinlian Gargle on NRS score of oropharyngeal discomfort（±s，scores）

注：与放疗前比较，***P＜0.001；与对照组比较，###P＜0.001，##P＜0.01，#P＜0.05

组别试验组对照组放疗前0.00 ±0.00 0.00±0.00放疗时间放疗后1个月1.74 ±1.33***4.92±1.12***第2周0.95 ±1.55#2.46 ±1.61***第3周2.63 ±1.38***##4.08±1.32***第4周3.21 ±1.18***##5.85±1.52***第5周3.84 ±1.17***###6.62±1.19***第6周4.53 ±1.02***###7.46±0.97***

2.3 口腔及口咽部疼痛NRS 评分放疗前两组均无口腔及口咽部疼痛病例。对不同时间点两组患者的口腔及口咽部疼痛NRS 评分进行组内及组间比较。结果见表4。组内比较：两组均从放疗第2 周开始，口腔及口咽部疼痛NRS评分较放疗前升高，从第3周开始NRS 评分显著升高，差异有统计学意义（P＜0.001）。组间比较：从放疗第2 周开始，各个时间点对照组口腔及口咽部疼痛NRS 评分较试验组升高，且从放疗第4周及以后各个时间节点两组间评分差异有统计学意义（P＜0.01或P＜0.001）。

表4 银连含漱液对口腔及口咽部疼痛NRS 评分的作用（±s，分）Table 4 The effect of Yinlian Gargle on NRS score of oropharyngeal pain（±s，scores）

注：与放疗前比较，***P＜0.001；与对照组比较，###P＜0.001，##P＜0.01

组别试验组对照组放疗前0.00 ±0.00 0.00±0.00放疗时间放疗后1个月0.16 ±0.50###2.77±2.62***第2周0.68 ±1.06 1.00±1.41第3周1.89 ±1.63***2.46±1.39***第4周2.32 ±1.34***##4.00±1.73***第5周2.84 ±1.61***###5.15±1.35***第6周2.89 ±1.24***###6.23±1.54***

2.4 鼻咽癌患者生活质量量表评分（QOL-NPC评分）放疗前，两组患者的QOL-NPC 评分差异无统计学意义（P＞0.05），提示具有可比性。对不同时间点的两组患者QOL-NPC 评分进行组内及组间比较。结果见表5。组内比较：两组均从放疗第4 周开始，QOL-NPC 评分较放疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较：在放疗期间，虽然两组间QOL-NPC 评分差异不具有统计学意义，但对照组评分下降的趋势比试验组明显（见图1）；在放疗结束后1 个月，试验组的QOL-NPC 评分高于对照组，差异有统计学意义（P= 0.05）。

图1 两组患者各时间段QOL-NPC 评分曲线表Figure 1 Curves of QOL-NPC score curve table for two groups of patients at different time periods

表5 银连含漱液对QOL-NPC 评分的作用（±s，分）Table 5 The effect of Yinlian Gargle on QOL-NPC score（±s，scores）

表5 银连含漱液对QOL-NPC 评分的作用（±s，分）Table 5 The effect of Yinlian Gargle on QOL-NPC score（±s，scores）

注：与放疗前比较，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05；与对照组比较，#P = 0.05

组别试验组对照组放疗前116.74 ±8.26 120.92±9.22放疗时间放疗后1个月114.47 ±7.89#107.23±12.22第2周113.05 ±11.12 116.15±10.81第3周109.45 ±10.61 112.31±10.90第4周108.42 ±10.00**109.31±10.14第5周107.79 ±8.56*105.77 ±11.04**第6周107.42 ±9.11**102.69 ±11.10***

2.5 生活质量—放疗副作用总评分（SE-QOL-NPC评分）放疗前，两组患者SE-QOL-NPC 评分差异无统计学意义（P＞0.05），提示具有可比性。对不同时间点两组患者SE-QOL-NPC 评分进行组内及组间比较。结果见表6。组内比较：两组均从放疗第3 周开始，SE-QOL-NPC 评分较放疗前降低，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。组间比较：在放疗期间，两组间SE-QOL-NPC 评分差异无统计学意义（P＞0.05）；在放疗结束后1个月，试验组的SE-QOL-NPC评分显著高于对照组，差异具有统计学意义（P=0.001）。

表6 银连含漱液对SE-QOL-NPC 评分的作用（±s，分）Table 6 The effect of Yinlian Gargle on SE-QOL-NPC score（±s，scores）

表6 银连含漱液对SE-QOL-NPC 评分的作用（±s，分）Table 6 The effect of Yinlian Gargle on SE-QOL-NPC score（±s，scores）

注：与放疗前比较，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05；与对照组比较，##P = 0.001

组别试验组对照组放疗前37.74 ±3.16 39.23±1.36放疗时间放疗后1个月36.00 ±3.13##31.23±4.27***第2周35.37 ±4.54 37.62±2.14第3周33.68 ±4.82**35.15±1.95*第4周32.74 ±5.23***34.00±1.87**第5周32.26 ±5.77**31.85±2.23***第6周32.42 ±4.91**30.46±3.15***

2.6 口干症状质量评分（SE1 评分）放疗前，两组患者的SE1 评分无统计学意义（P＞0.05），提示具有可比性。对不同时间点的两组患者的SE1评分进行组内及组间比较。结果见表7。组内比较：对照组从放疗第2 周开始，SE1 评分较放疗前低，且差异有统计学意义（P＜0.01），而试验组从放疗第3 周开始，评分与放疗前比较差异有统计学意义（P＜0.001）。组间比较：从放疗第3 周开始，各个时间点对照组SE1 评分比试验组低，其中放疗第5 周、第6 周和放疗后1 月两组间的差异有统计学意义（P＜0.001，P＜0.01，P＜0.05）。

表7 银连含漱液对口干症状质量评分（SE1 评分）的作用（±s，分）Table 7 The effect of Yinlian Gargle on SE1 score（±s，scores）

表7 银连含漱液对口干症状质量评分（SE1 评分）的作用（±s，分）Table 7 The effect of Yinlian Gargle on SE1 score（±s，scores）

注：与放疗前比较，***P＜0.001，**P＜0.01；与对照组比较，###P＜0.001，##P＜0.01，#P＜0.05

放疗后1个月3.26 ±1.10***###1.46±0.66***组别试验组对照组放疗前4.37 ±0.96 4.92±0.28放疗时间第2周3.74 ±0.99 3.77±0.83**第3周3.21 ±0.85***3.08±0.95***第4周3.11 ±0.99***2.69±0.48***第5周3.00 ±1.05***#2.15±0.56***第6周2.68 ±1.06***##1.62±0.77***

3 讨论

本研究结果显示，鼻咽癌患者在放疗期间，使用银连含漱液漱口可以有效预防或减轻严重急性放射性口咽黏膜炎（Ⅲ级和Ⅳ级）的发生，显著缓解了患者口咽部不适、口腔及口咽部疼痛、口干等症状，可减少射线导致的患者口咽部损伤的累积，延迟患者出现口咽部不适和口干的症状，提高患者放疗期间的生活质量。在放疗结束1个月后，继续使用银连含漱液漱口，仍可以减少放疗射线对口咽部黏膜的累积损害，显著促进患者口咽部不适、口腔及口咽疼痛、口干等症状和放疗毒副反应的恢复，减轻黏膜的炎症反应，加快口腔及口咽黏膜的修复。

射线在中医属于大毒大热之邪，且放疗射线带来的损伤具有累积作用，多次行放疗后易致人体热毒过盛，热毒火邪积聚，灼伤阴津，阴虚火旺可进一步加重热象，鼻咽癌患者放疗后多数以阴虚和毒热为主。因此，中药治疗鼻咽癌放疗后引起的急性放射性口腔或口咽黏膜炎的治法以清热解毒、益气养阴、滋阴生津为主。由于疾病中后期多属于本虚标实之证，若服用寒凉之剂恐有伐阳之虞，损害脾胃。因此，应用清热解毒类含漱液治疗鼻咽癌放疗后急性放射性口咽黏膜炎，既可以使药物有效成分直接作用于口腔及口咽部黏膜，又可避免寒凉之剂内服致脾胃受损。既往多项研究[23-28]已证实了中药复方可以延迟急性放射性口腔黏膜炎的出现时间，同时可抑制相关炎症因子。银连含漱液是广州中医药大学第一附属医院著名的院内制剂，由忍冬藤、白茅根、入地金牛、金银花、连翘、夏枯草、生甘草等组成。金银花、连翘为君，白茅根、入地金牛为辅[29]，金银花、连翘、白茅根、生甘草清热解毒；忍冬藤、入地金牛、夏枯草清热消肿止痛。其中，入地金牛又名两面针，具有行气止痛、活血散瘀、解毒消肿的作用，可以用于牙痛、口腔溃疡等病症的治疗。因此，银连含漱液具有清热凉血、解毒消肿的作用，适合用于治疗放疗射线引起的辐射损伤。已有研究[7-18，29-31]证实银连含漱液作为漱口液不仅具有局部消炎、清洁口腔的作用，还具有镇痛、止血的作用，其质量稳定、安全性好，在我院临床已广泛应用于相关的口腔疾病，并可有效缓解口腔黏膜炎症反应，促进黏膜修复。

本研究首次采用银连含漱液干预放疗后的鼻咽癌患者，其可显著减少严重急性放射性口咽黏膜炎的发生，有效延迟和缓解急性放射性口咽黏膜炎的相关症状，提高患者放疗期间的生活质量，且在放疗结束1个月后，银连含漱液对急性放射性口咽黏膜炎仍有较好的疗效。