慢性阻塞性肺疾病患者合并贫血的危险因素分析及风险预测模型的构建

傅一婷 刘蕾 赵倩 孟继娴 甄紫伊 王暘 李荣梅

慢性阻塞性肺疾病(简称“慢阻肺”)作为重大慢性非传染性疾病,以高发病率和病亡率成为全球性的公共卫生问题[1]。同时,我国也是慢阻肺的高发地区,有研究报道,2017年全球2.99亿例慢阻肺患者有近1亿例在中国[2]。贫血是慢阻肺患者常见的并发症,2023 年慢阻肺全球倡议(GOLD)中首次将贫血列为慢阻肺患者常见并发症,其最常见的类型为慢性病性贫血,其次为缺铁性贫血[3]。有研究发现,慢阻肺患者合并贫血是使用有创机械通气治疗的危险因素,且贫血会影响患者的生存率、长期病亡率,贫血程度与死亡风险呈正相关[4-5]。临床上监测贫血常通过反复的静脉采血方式,易给患者造成生理和心理的痛苦,且对于贫血的纠正治疗大多在疾病发生之后,对慢阻肺患者而言,增加了治疗负担,影响预后效果[6]。因此,为早期预测和识别慢阻肺患者并发贫血的风险,本研究分析影响慢阻肺患者发生贫血的危险因素,并构建预测模型,以列线图的形式呈现,旨在为临床对慢阻肺患者并发贫血的早期筛查和预防提供一定的参考依据。

对象和方法

一、研究对象

选取沈阳医学院附属第二医院呼吸内科2019年12月至2023年3月因慢阻肺住院治疗的492例患者为研究对象。本研究经过沈阳医学院伦理委员会审批[(2023)伦理第(18)号]。

纳入标准:(1)符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识(2023年修订版)》[7]的慢阻肺诊断标准:慢阻肺患者呼吸困难和(或)咳嗽、咳痰症状加重,症状恶化发生在14 d内,通常是因为呼吸道感染、空气污染造成局部或全身炎症反应加重,或者因损伤气道的其他原因所致,可能伴有呼吸急促和(或)心动过速;(2)临床资料完整。

排除标准:(1)存在其他已知的导致贫血的原因,如近期有大量失血、已知的出血来源(消化性溃疡并发症、慢性痔疮出血等);(2)既往存在明确诊断的遗传性贫血及血液系统疾病(巨细胞性贫血、再生障碍性贫血等);(3)既往明确诊断的原发性红细胞增多症患者。

二、资料收集

通过医院电子病历系统回顾性收集患者性别、年龄、病程、体质量指数(BMI)、吸烟指数、住院次数、红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、红细胞体积分布宽度(RDW)、二氧化碳分压、血氧分压、氧饱和度、白蛋白(Alb)、C反应蛋白、肌酐、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、合并症情况资料,其中BMI=体质量(kg)/身高(m2),收集的预测指标均为入院时首次测量获取的指标。贫血诊断标准依据第八版《内科学》教材[8]:在海平面水平,成年(未孕)女性Hb<110 g/L,成年男性Hb<120 g/L;其中,Hb>90 g/L为轻度贫血,Hb在60～90 g/L为中度贫血,Hb在30～59 g/L为重度贫血,Hb<30 g/L为极重度贫血。

三、统计学处理

结 果

一、492例慢阻肺患者贫血情况

492例慢阻肺患者发生贫血者96例(19.51%)。其中,轻度贫血者81例(84.38%),中度贫血者12例(12.50%),重度贫血者2例(2.08%),极重度贫血者1例(1.04%)。

二、一般资料

492例慢阻肺患者平均年龄为(75.60±9.90)岁。其中,男性280例(56.91%),女性212例(43.09%);贫血组96例(19.51%),无贫血组396例(80.49%)。两组患者年龄、BMI、RBC、Hb、RDW、二氧化碳分压、Alb、C反应蛋白、肌酐、低蛋白血症、NLR、糖尿病、高血压、新型冠状病毒感染情况比较,差异均有统计学意义(P值均<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料的比较

三、危险因素的筛选

将数据进行标准化后采用LASSO回归筛选候选变量,以解决变量之间多重共线性的问题。将人口学资料(不包含吸烟指数)、实验室指标及并发症情况等22个变量进行筛选,图1为22个变量的收缩系数曲线轨迹图。通过10倍交叉验证法确定最优λ值,如图2所示,当λ=0.03015075时,筛选出9个非零系数变量:性别、肌酐、低蛋白血症、糖尿病、高血压、新型冠状病毒感染、RBC、Hb、BMI,此时模型最精简。

图1 22个临床特征的收缩系数曲线轨迹图

图2 LASSO回归10倍交叉验证图

四、logistic回归分析模型

将LASSO回归筛选出的9个变量(性别、肌酐、低蛋白血症、糖尿病、高血压、新型冠状病毒感染、RBC、Hb、BMI)作为自变量,以贫血作为因变量,构建logistic回归分析模型。结果显示,肌酐、Hb、低蛋白血症、性别、糖尿病与慢阻肺患者发生贫血相关,见表2。

表2 慢阻肺患者发生贫血危险因素的二元logistic回归分析结果

五、建立列线图预测模型及评估验证

根据logistic回归结果,将筛选出的独立危险因素构建列线图预测模型,见图3。采用Bootstrap方法进行内部验证的结果显示,校准曲线的预测概率与实际概率具有较好的一致性,其C指数为0.933(95%CI:0.910～1.848),提示模型区分度良好,见图4。慢阻肺合并贫血的AUC为0.933(95%CI:0.910～0.957),表明列线图预测模型的准确性良好,见图5。DCA曲线显示,列线图预测模型具有良好的正向净收益,见图6。

图3 慢阻肺合并贫血预测模型列线图

图4 Bootstrap内部验证校准曲线

图5 列线图预测模型的ROC曲线

图6 列线图预测模型的临床决策曲线分析图

讨 论

目前,慢阻肺已经成为全球主要的公共卫生问题,预防和控制慢阻肺的发生发展已成为目前亟待解决的难题,由于患者常并发多种疾病而极大影响疾病的预后,因此,如何预防慢阻肺患者在院内的各种并发症的发生是控制整体疾病发展的不可或缺的一部分。根据2023 年慢阻肺全球倡议(GOLD)报道,7%～34%的慢阻肺患者并发贫血,而临床上对于贫血容易造成漏诊问题,在监测上也易给患者带来生理上的痛苦,发现和分析慢阻肺并发贫血的危险因素,并采取有效的强化干预措施,对于改善慢阻肺患者的预后具有重要的临床作用[12]。

本研究发现,女性慢阻肺患者发生贫血的风险是男性的3.353倍,可能与慢阻肺患者年龄较大,女性大多处于绝经期有关。由于卵巢功能的衰退,女性体内的睾酮水平呈断崖式降低,国外有研究发现,机体睾酮水平低的老年人Hb的水平也相对较低[13-14]。Dilip等[15]研究发现,缺铁性贫血主要由胃肠道病变引起,在年龄51～85岁的患者中,女性的胃肠道病变约是男性的2倍,而慢阻肺患者大多处于该年龄段,导致女性慢阻肺患者发生贫血的概率更大。综上所述,女性是影响慢阻肺患者发生贫血的因素之一。

Hb是判断贫血的重要指标,也是慢阻肺发生贫血的独立影响因素[16]。本研究发现,Hb水平与贫血的发生率呈负相关性,与以往研究结论一致[17]。Padberg等[18]研究发现,当慢阻肺患者伴有低Hb时,较Hb正常的患者会表现出运动能力下降。而与非贫血患者相比,贫血患者的肺功能较差,且肺功能常与患者的运动能力及生活质量之间存在相关作用[19]。慢阻肺患者外周血中高水平的炎症介质通过抑制红细胞生成的方式,致使RBC数量减少,而铁调素在其中发挥重要作用,对机体的铁稳态起负性调控作用,铁是Hb合成不可或缺的原料,当体内铁减少,进而影响Hb的生成及RBC的缺乏,导致贫血的发生[20]。因此,Hb水平能够反映慢阻肺患者体内贫血程度,同时,也能作为预测贫血发生的一个重要因素。

肌酐是临床中常用于肾功能检测的指标[21]。本研究结果显示,肌酐水平与贫血的发生呈正相关,这可能与机体内促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的降低而导致肾性贫血有关,EPO是由肾脏分泌的一种刺激RBC生成、促进造血的糖蛋白激素,当肾功能受损时,EPO的分泌降低,导致贫血的发生[22]。肾功能不全的患者肌酐水平多呈上升趋势,且肌酐的测定具有操作简便、干扰因素少、敏感度较高的优点,因此,可以通过肌酐水平判断肾功能受损情况而间接判断贫血的风险[23-24]。综上,肌酐水平是预测慢阻肺患者发生贫血的预测因子。

低蛋白血症是指机体内血清总蛋白低于60 g/L或白蛋白低于35 g/L。有研究发现,慢阻肺人群中并发低蛋白血症的比例高达35.2%,其中重度低蛋白血症比例达到5.7%[25]。林海容等[16]研究发现,年龄>65岁的慢阻肺患者发生低蛋白血症的风险最大。本研究发现,并发低蛋白血症的慢阻肺患者发生贫血的风险是未并发低蛋白血症患者的6.239倍。低蛋白血症容易导致患者呼吸肌萎缩,进而造成呼吸功能减退,同时加重机体的营养不良状况,体内的造血功能系统原料铁和血红蛋白得不到供应,导致患者发生贫血[26]。综上可知,低蛋白血症对于贫血的发生具有极为重要的影响,在临床中可以通过加强患者的营养支持,提高免疫力,预防贫血的发生。

本研究发现,并发糖尿病也是影响慢阻肺患者发生贫血的因素之一。有研究表明,慢阻肺患者有18.7%并发糖尿病,远高于普通人群,且并发糖尿病的慢阻肺患者预后也更差,即血糖每升高1 mmol/L,不良预后的风险就增加15.0%[27-29]。糖尿病患者的糖代谢异常,脂肪代谢增多,而脂肪的耗氧量比糖高,进而导致基础代谢率增高,尿氮排除增加,呈负氮平衡,肌肉和脂肪大量消耗,对蛋白质的需求增加,同时在糖尿病的病理状态下,EPO的表达水平降低,RBC集落形成受到抑制,从而导致贫血的发生[30-31]。对于合并糖尿病的患者,可通过积极控制血糖的方式,减少因糖代谢异常带来的贫血风险。

在以往研究中,对贫血的发病机制、对慢阻肺患者的影响,以及引起贫血的相关危险因素等方面有一定研究,但未构建明确的预测模型进行展现。国外一项研究通过对国民健康数据的调查分析显示,即使是轻度贫血也会增加慢阻肺患者的死亡风险[32]。Xu等[33]通过荟萃分析发现,患者的高龄是造成患者发生贫血的重要因素,但本研究的年龄因素并未纳入最终模型,可能与样本局限性有关,还需进一步拓宽样本进行验证。此外,现存研究对危险因素的研究范围存在局限,本研究将患者基本情况、实验室指标、并发症等均纳入研究范围,且纳入的预测因子均为入院时容易获得的指标,与以往研究相比,具有更强的临床应用价值。

此外,本研究也存在几点不足之处。首先,本研究为回顾性研究,资料的选择存在信息偏倚。其次,本研究仅对模型进行了内部验证,且属于单中心研究,样本量有限,其检验模型的泛化性能力相比外部验证仍存在不足。因此,后续将进行多中心、大样本的研究,使模型的效能进一步提升。

综上所述,本研究构建了一个包含性别、低蛋白血症、糖尿病、Hb、肌酐5个预测因子的慢阻肺患者并发贫血的预测模型,通过对模型的评价,模型的预测价值良好。在临床实践中,因为该模型所纳入的预测因子均为入院时易获取的基本情况及指标,更加方便临床医务人员早期筛选慢阻肺发生贫血的高危患者。同时,医务人员可通过对低蛋白血症、Hb、肌酐3个可控因素对患者进行早期风险防控,有效降低贫血的发生率,从而改善慢阻肺患者的预后效果,减少患者的疾病负担,具有非常积极的临床价值。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献傅一婷:撰写文章、资料收集与整理、数据统计分析;刘蕾:对文章的知识性内容作批评性审阅;赵倩、孟继娴和甄紫伊:资料收集与整理;王暘:资料收集与整理、对论文调查设计内容作批评性审阅;李荣梅:对文章的知识性内容作批评性审阅、行政/技术/材料支持、指导、支持性贡献