阿司匹林对比其他抗凝剂预防骨科术后血栓栓塞有效性和安全性的Meta分析 Δ

王 佩 ，魏 萌 ，陶瑛瑛 ，赵宇蕾 ，王 静 ，周 强 （1.东部战区总医院药剂科，南京 1000；.东部战区总医院临床药学科，南京 1000；.东部战区总医院心血管内科，南京 1000）

接受骨科手术[如全关节置换术（total joint arthroplasty，TJA）、创伤手术]的患者在没有预防性措施的情况下，术后有超过35%的患者可能会发生深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），若不及时诊断和治疗，严重者可危及生命[1]。目前，临床用于预防静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的抗凝剂包括华法林、低分子肝素（lowmolecular-weight heparin，LMWH）、直接口服抗凝药（direct oral anticoagulant，DOAC）和阿司匹林[2]。由于阿司匹林具有可及性更高、成本更低、更易给药、药代动力学行为更易预测的特点，而广泛用于预防骨科术后VTE[3]。

2022年3月，VTE国际共识会议的指南建议骨科术后患者可采用阿司匹林预防VTE[4]。但同年的一项RCT认为，与LMWH相比，使用阿司匹林的患者更易发生VTE，尤其是有症状的DVT[5]。而杜辖东等[6]的Meta分析发现，骨科术后阿司匹林与LMWH 预防DVT 的有效性和安全性相似，但该研究纳入文献的时效性欠佳，且未比较阿司匹林与华法林或DOAC 的有效性和安全性。为此，本研究通过Meta分析的方法比较了阿司匹林与其他抗凝剂预防骨科术后血栓栓塞的有效性和安全性，旨在为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

本研究纳入的文献类型为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）和队列研究，语种为中文和英文。

1.1.2 研究对象

本研究纳入的对象为骨科术后患者，手术类型不限。

1.1.3 干预措施

试验组患者给予阿司匹林；对照组患者给予其他抗凝剂，包括华法林、DOAC（利伐沙班、达比加群等）和LMWH（依诺肝素、达肝素等）；用法用量不限。

1.1.4 结局指标

本研究的主要有效性结局指标为术后DVT发生率、术后PE 发生率；主要安全性结局指标为术后大出血发生率。次要有效性结局指标为术后手术部位感染发生率、全因死亡率；次要安全性结局指标为术后任何出血发生率。

1.1.5 排除标准

本研究的排除标准为：（1）综述、系统评价/Meta 分析、个案分析、病例报道、动物实验和会议摘要；（2）骨科创伤未手术患者；（3）无可使用结局指标的文献；（4）单臂研究；（5）数据重复的文献。

1.2 文献检索策略

检索PubMed、Embase、Medline、the Cochrane Library、中国知网、万方数据和维普网。同时检索未公开发表的临床试验和会议交流论文。英文检索词为“hip replacement”“knee replacement”“hip arthroplasty”“knee arthroplasty”“aspirin”“low molecular weight heparin”“direct oral anticoagulant”“Factor Ⅹa inhibitors”“enoxaparin”“rivaroxaban”“warfarin”“dabigatran”“venous thromboembolism”。中文检索词为“骨科手术”“髋关节置换术”“膝关节置换术”“阿司匹林”“低分子肝素”“直接口服抗凝药”“Ⅹa因子抑制剂”“依诺肝素”“利伐沙班”“华法林”“达比加群”“静脉血栓栓塞”。检索时限为建库起至2023年6月1日。

1.3 文献筛选与资料提取

由2 位研究者独立筛选文献，如遇分歧则与第3 位研究者讨论解决。提取资料包括第一作者、发表年份、国家、研究类型、患者例数、手术类型、干预措施、结局指标等。

1.4 纳入文献质量评价

采用Cochrane 系统评价员手册5.2.0 推荐的偏倚风险评估工具评价RCT 的质量，包括随机系列生成、分配隐藏、盲法、结局指标描述、结局指标完整性、报告偏倚和其他偏倚来源，每项分为“低偏倚”“高偏倚”“不清楚”[7]。采用纽卡斯尔-渥太华评分量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）评价队列研究的质量，包括队列的选择（0～4分）、组间的可比性（0～2分）和结果的评估（0～3分）；7～9分为高质量，＜7分为中低质量[8]。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.4统计软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示。各研究间的异质性采用I2判断。若P＞0.05，I2＜50%，表示各研究间统计学异质性较小，采用固定效应模型进行分析；反之，需分析异质性来源，排除明显临床和方法学异质性后，采用随机效应模型进行分析。采用倒漏斗图进行发表偏倚分析。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程与纳入研究基本信息

初筛共获得文献3 619 篇，经阅读题目、摘要和全文后，纳入22篇文献[5，9―29]，共计671 204例患者，包括试验组413 884 例，对照组257 320 例，其中9 篇为RCT[5，9，12，17，25―29]，13 篇为队列研究[10―11，13―16，18―24]。结果见图1、表1。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2 文献质量评价结果

2.2.1 RCT

7 项研究描述了随机分组方法[5，9，12，17，25―26，29]，5 项研究报告了分配隐藏方案[12，17，25―26，29]，6 项研究对评估者实施盲法[5，9，12，17，25，29]，5 项研究对结局指标判断客观[5，9，12，17，29]，3 项研究结局指标数据完整[25，27―28]，7 项研究未选择性报告结果[5，9，17，25，27―29]，6项研究不存在其他偏倚来源[5，9，12，26，28―29]。结果见图2、图3。

图2 偏倚风险条形图

图3 偏倚风险总图

2.2.2 队列研究

4 项研究为6 分[15，18―19，23]，为中低质量研究；6 项研究为7 分[10，13，16，20―22]，3 项研究为8 分[11，14，24]，均为高质量研究。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 术后DVT发生率

7项RCT报道了术后DVT发生率[5，17，25―29]，各研究间统计学异质性较小（P＝0.71，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，结果显示，试验组患者术后DVT发生率显著高于对照组[RR＝1.81，95%CI（1.36，2.40），P＜0.000 1]。9项队列研究报道了术后DVT发生率[10，14―15，18―21，23―24]，各研究间统计学异质性较小（P＝0.14，I2＝35%），采用固定效应模型进行分析，结果显示，两组患者术后DVT发生率比较，差异无统计学意义[RR＝1.08，95%CI（0.97，1.19），P＝0.15]。结果见图4。

图4 术后DVT发生率的Meta分析森林图

按对照组抗凝剂不同进行亚组分析。结果显示，RCT 中，使用LMWH 患者术后DVT 发生率显著低于使用阿司匹林患者（P＜0.05）；队列研究中，使用DOAC患者术后DVT 发生率显著低于使用阿司匹林患者（P＜0.05）。结果见表2。

表2 术后DVT发生率的亚组分析结果

2.3.2 术后PE发生率

4 项RCT 报道了术后PE 发生率[5，25―26，29]，各研究间统计学异质性较小（P＝0.24，I2＝29%），采用固定效应模型进行分析，结果显示，试验组患者术后PE发生率显著高于对照组[RR＝1.55，95%CI（1.01，2.40），P＝0.05]。7项队列研究报道了术后PE发生率[10，14―15，19―21，24]，各研究间有统计学异质性（P＝0.003，I2＝70%），采用随机效应模型进行分析，结果显示，两组患者术后PE 发生率比较，差异无统计学意义[RR＝0.93，95%CI（0.68，1.26），P＝0.62]。结果见图5。

图5 术后PE发生率的Meta分析森林图

按对照组抗凝剂不同进行亚组分析。结果显示，RCT中，使用LMWH患者术后PE发生率显著低于使用阿司匹林患者（P＜0.05）；队列研究中，使用DOAC患者术后PE 发生率显著低于使用阿司匹林患者（P＜0.05）。结果见表3。

表3 术后PE发生率的亚组分析结果

2.3.3 术后大出血发生率

4 项RCT 报道了术后大出血发生率[5，25―26，29]，各研究间统计学异质性较小（P＝0.49，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，结果显示，两组患者术后大出血发生率比较，差异无统计学意义[RR＝0.98，95%CI（0.56，1.71），P＝0.95]。3 项队列研究报道了术后大出血发生率[14，16，20]，各研究间有统计学异质性（P＝0.02，I2＝75%），采用随机效应模型进行分析，结果显示，两组患者术后大出血发生率比较，差异无统计学意义[RR＝0.78，95%CI（0.48，1.26），P＝0.30]。结果见图6。

图6 术后大出血发生率的Meta分析森林图

按对照组抗凝剂不同进行亚组分析。结果显示，无论是RCT还是队列研究，使用阿司匹林患者与使用其他抗凝剂患者的术后大出血发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表4。

表4 术后大出血发生率的亚组分析结果

2.3.4 其他次要结局指标

RCT 或队列研究中两组患者的术后手术部位感染发生率、全因死亡率以及RCT中术后任何出血发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；队列研究中，试验组患者术后任何出血发生率显著低于对照组（P＜0.05）。结果见表5。

表5 其他次要结局指标的Meta分析结果

2.4 敏感性分析

分别以本研究纳入的各结局指标进行敏感性分析。逐一去除文献后结果显示，队列研究中，排除Hood等[24]研究后，试验组患者术后DVT 发生率显著高于对照组[RR＝1.14，95%CI（1.02，1.28），P＝0.02]；其他结局指标未发生翻转，提示本研究所得结果稳定。

2.5 发表偏倚分析

分别以本研究纳入的各结局指标绘制倒漏斗图。结果显示，各指标的研究散点对称性较好，提示本研究存在发表偏倚的可能性较小。结果见图7（以术后DVT发生率为例，其他图略）。

图7 术后DVT发生率的倒漏斗图

3 讨论

《中国创伤骨科患者围术期静脉血栓栓塞症预防指南（2021）》提出TJA 术后可采用阿司匹林预防VTE，但真实世界研究发现，阿司匹林单药治疗后的VTE发生率高于使用DOAC 或LMWH 者[30]。这提示阿司匹林在预防骨科术后血栓方面依据不足。

本研究结果显示，RCT 中，两组患者的术后大出血发生率、术后手术部位感染发生率、全因死亡率和术后任何出血发生率相似，但使用阿司匹林患者的术后DVT发生率、术后PE发生率均显著高于使用其他抗凝剂者；队列研究中，两组患者的术后DVT发生率、术后PE发生率、术后大出血发生率、术后手术部位感染发生率和全因死亡率相似，但使用阿司匹林患者的术后任何出血发生率显著低于使用其他抗凝剂者。虽然队列研究提示使用阿司匹林患者与使用其他抗凝剂患者在骨科术后发生血栓事件方面无显著差异，但RCT提示使用阿司匹林者发生率更高。郝明等[27]研究发现，利伐沙班与阿司匹林在TKA 术后DVT 发生率方面无显著性差异，其主要原因可能是随访时间较短，样本量较少；同时还发现，利伐沙班组患者的D-二聚体水平显著低于阿司匹林组，提示利伐沙班的抗凝效果可能更佳。本研究亚组分析结果显示，RCT中，使用阿司匹林患者的术后DVT发生率和术后PE发生率均显著高于使用LMWH患者；队列研究中，使用阿司匹林患者的术后DVT 发生率和术后PE 发生率显著高于使用DOAC 患者；但无论是RCT 还是队列研究，使用阿司匹林患者与使用其他抗凝剂患者的术后大出血发生率无显著性差异。综上提示，LMWH或DOAC 可减少骨科手术患者术后血栓栓塞的发生风险，且与阿司匹林相比不会增加患者术后大出血和全因死亡的发生风险。

杜辖东等[6]的Meta分析发现，阿司匹林与LMWH用于骨科术后预防VTE 的疗效相似，这与本研究存在差异，其原因可能为该研究仅纳入了队列研究。本研究中的队列研究结果显示，阿司匹林用于骨科术后的DVT、PE和大出血的发生风险与其他抗凝剂相当，术后任何出血发生风险较低；RCT 结果显示，阿司匹林与其他抗凝剂用于骨科术后的安全性相当，但DVT、PE不及其他抗凝剂。

综上所述，阿司匹林与其他抗凝剂预防骨科术后血栓栓塞的安全性相当，但疗效可能不及其他抗凝剂；骨科术后应优选其他抗凝剂预防VTE，需谨慎考虑阿司匹林。本研究的局限性为：（1）纳入的RCT 较少；（2）药物选择、给药剂量和持续时间均存在差异，可能导致结果偏倚；（3）未进行患者术后VTE 风险评估。故所得结论尚需更多大样本研究进一步证实。