布拉氏酵母菌对比双歧杆菌三联活菌治疗儿童腹泻有效性和安全性的Meta分析 Δ

张潇丹 ，王瑞芹 ，刘 璐 ，任美娟 ，闫美兴 （.中国海洋大学医药学院，山东 青岛 66003；.青岛妇女儿童医院药学部，山东 青岛 66034）

儿童腹泻是由多种病原体、病因所致的常见疾病，位居儿童常见多发病的第2位，仅次于呼吸道感染，已被列为全球控制疾病之一[1]。儿童腹泻主要表现为大便次数增多、性状改变，若不及时治疗会造成患儿营养不良、生长发育障碍，严重者甚至死亡[1]。肠道菌群失衡是引起儿童腹泻的根本原因，人体肠道在正常状态下，兼性厌氧菌和需氧菌处于动态平衡，而兼性厌氧菌在数量上更占优势，腹泻发生后兼性厌氧菌比例减少，其屏障保护作用丧失，人体易受病原菌感染，形成继发腹泻的有利条件，故维持和调整肠道菌群平衡是防治儿童腹泻的根本[2]。

微生态制剂可通过调节肠道菌群平衡，促进肠道功能恢复，已在治疗儿童腹泻方面表现出独特优势[3]。微生态制剂主要分为细菌类微生态制剂和真菌类微生态制剂。布拉氏酵母菌为真菌类微生态制剂，其含菌量是细菌类微生态制剂的10～1 000 倍，更有利于调节人体肠道菌群，促进肠道微生态平衡[4]。双歧杆菌三联活菌为治疗儿童腹泻最常用的细菌类微生态制剂，包含长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌3种菌群，具有较好的胃肠道适应能力，能有效清除病菌，调节肠道菌群平衡[5]。目前关于这两类微生态制剂用于儿童腹泻的疗效存在争议[6―7]，且也缺乏安全性的系统比较。基于此，本研究采用Meta分析的方法比较了双歧杆菌三联活菌与布拉氏酵母菌用于儿童腹泻的有效性和安全性，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

本研究纳入的文献类型为国内外公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），语种为英文和中文。

1.1.2 研究对象

本研究纳入的对象为年龄≤18岁的腹泻患儿，均符合腹泻的诊断标准[8]：（1）具有典型的腹泻表现；（2）大便次数≥3次/d；（3）大便性状发生改变。

1.1.3 干预措施

两组患儿均给予蒙脱石散、口服补液盐、静脉补液等常规治疗。在此基础上，布拉氏组患儿给予布拉氏酵母菌，双歧杆菌组患儿给予双歧杆菌三联活菌。两组患儿的用药剂量和剂型均不限。

1.1.4 结局指标

本研究的有效性指标为：总有效率、治疗后大便次数、腹泻持续时间、腹痛消失时间；安全性指标为：不良反应发生率（如便秘、胃肠道不良反应等）。

1.1.5 排除标准

本研究的排除标准为：（1）重复发表的文献；（2）综述、方案类文献；（3）无法获得全文的文献；（4）无相关数据、数据无法提取或存在明显错误的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、the Cochrane Library中国生物医学文献数据库、万方数据、中国知网、维普网。中文检索词为“布拉氏酵母菌”“双歧杆菌三联活菌”“腹泻”“儿童”“小儿”；英文检索词为“saccharomyces boulardii”“bifidobacterium triple live bacteria”“diarrhea”“infant”“children”。检索时限均为建库起至2023年3月。

1.3 文献筛选与资料提取

由2 位研究者分别独立筛选文献，出现分歧则由第3位研究者共同讨论。提取资料包括第一作者及发表年份、患儿例数、年龄、腹泻类型、干预措施、结局指标等。

1.4 纳入文献质量评价

采用Cochrane 系统评价员手册5.1.0 偏倚风险评估工具进行质量评价，具体包括：随机方法、分配隐藏、盲法实施、结果数据完整性、选择性报告结果、其他偏倚来源；每个条目分为“低偏倚”“不清楚”“高偏倚”[9]。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类资料采用比值比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示，连续型资料采用均值差（mean difference，MD）及其95%CI表示。对纳入研究的统计学异质性进行Q检验，若P≥0.1，I2＜50%，表示各研究间统计学异质性较小，采用固定效应模型分析，反之则采用随机效应模型分析；对无法进行Meta分析的文献进行描述性分析。采用倒漏斗图、Egger’s检验（Stata 17.0软件）进行发表偏倚分析；若异质性明显，则进行敏感性分析。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入研究基本信息

初检获得文献3 947 篇，经阅读标题、摘要及全文后，最终纳入9 篇文献[6―7，10―16]，共计898 例患儿，包括布拉氏组439例，双歧杆菌组459例。结果见图1、表1。

表1 纳入文献基本信息

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献质量评价结果

9 项研究均为RCT[6―7，10―16]。6 项研究描述了随机分配方法[6―7，10，12，15―16]；所有研究均未提及盲法实施情况，结局指标均完整，均无选择性报告结果，均不清楚分配隐藏和其他偏倚来源。结果见图2、图3。

图2 偏倚风险条形图

图3 偏倚风险总图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率

9 项研究均报道了总有效率[6―7，10―16]，各研究间有统计学异质性（P＝0.008，I2＝61%），采用随机效应模型分析。结果显示，两组患儿的总有效率比较，差异无统计学意义[OR＝1.69，95%CI（0.93，3.09），P＝0.09]，详见图4。

图4 总有效率的Meta分析森林图

按腹泻类型进行亚组分析。由于仅有1篇文献[10]为慢性腹泻，故仅对急性腹泻进行Meta分析（下同）。结果显示，两组急性腹泻患儿的总有效率比较，差异无统计学意义[OR＝1.85，95%CI（0.96，3.56），P＝0.07]，详见图5。

图5 急性腹泻患儿总有效率的Meta分析森林图

2.3.2 治疗后大便次数

3 项研究报道了治疗后大便次数[7，12，16]，各研究间有统计学异质性（P＝0.000 4，I2＝87%），采用随机效应模型分析。结果显示，布拉氏组患儿治疗后大便次数显著少于双歧杆菌组[MD＝－0.91，95%CI（－1.80，－0.02），P＝0.04]，详见图6。

图6 治疗后大便次数的Meta分析森林图

2.3.3 腹泻持续时间

7 项研究报道了腹泻持续时间[6―7，10―13，16]，各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2＝99%），采用随机效应模型分析。结果显示，两组患儿的腹泻持续时间比较，差异无统计学意义[MD＝－1.39，95%CI（－3.35，0.57），P＝0.16]，详见图7。

图7 腹泻持续时间的Meta分析森林图

按急性腹泻类型进行亚组分析。结果显示，布拉氏组抗生素相关性腹泻患儿的腹泻持续时间显著少于双歧杆菌组[MD＝－1.59，95%CI（－2.02，－1.16），P＜0.000 01]；两组其他类型腹泻患儿的腹泻持续时间比较，差异无统计学意义[MD＝－0.37，95%CI（－3.82，3.08），P＝0.83]，详见表2。

表2 腹泻持续时间的亚组Meta分析结果

2.3.4 腹痛消失时间

2项研究报道了腹痛消失时间[6，14]，各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2＝98%），采用随机效应模型分析。结果显示，两组患儿的腹痛消失时间比较，差异无统计学意义[MD＝0.09，95%CI（－0.87，1.05），P＝0.86]，详见图8。

图8 腹痛消失时间的Meta分析森林图

2.3.5 不良反应发生率

6 项研究报道了不良反应发生情况[6―7，10―11，13，16]。其中，2 项研究提及治疗期间未见不良反应发生[11，13]；2 项研究提及无严重不良反应发生[7，10]；2项研究提及不良反应发生情况[6，16]：布拉氏组共计5 例（2 例上腹部不适、1例便秘、1 例恶心、1 例呕吐），双歧杆菌组共计6 例（1 例上腹部不适、1例便秘、1例呕吐、1例皮疹、1例口干、1例胃肠道不适），且无严重不良反应发生。Meta 分析结果显示，两组患儿的不良反应发生率比较，差异无统计学意义[OR＝0.65，95%CI（0.05，8.03），P＝0.74]，详见图9。

图9 不良反应发生率的Meta分析森林图

2.4 敏感性分析结果

以总有效率为指标进行敏感性分析，逐一剔除各项研究后，所得结果无改变，提示本研究结果较稳定。

2.5 发表偏倚分析

以总有效率为指标绘制倒漏斗图，结果显示，各研究散点分布在中心线两侧但不对称，提示本研究可能存在发表偏倚（图10）。Egger’s检验结果显示P＝0.192＞0.05，提示本研究存在发表偏倚可能性较小。

图10 总有效率的倒漏斗图

3 讨论

儿童腹泻的发生与感染、食物中毒、服用药物等因素相关，严重者甚至危及生命，故及时采取有效治疗措施，可避免腹泻和营养不良的恶性循环[17]。WHO提出，超过90%的腹泻患儿可使用微生态制剂治疗，无需使用抗生素[8]。目前，在治疗儿童腹泻的微生态制剂中，以布拉氏酵母菌和双歧杆菌三联活菌的使用最为广泛[5]。两者均可用于调节肠道菌群，促进肠道菌群平衡，对急慢性腹泻及抗生素所致腹泻等有较好的预防和治疗作用[18]。

本研究结果显示，两组患儿的总有效率比较，差异无统计学意义，这表明两者疗效相当。急性腹泻发生的常见原因为消化道感染，主要由于病原体破坏肠道正常功能，影响肠道菌群[19]。总有效率的亚组分析结果显示，两者用于急性腹泻的疗效亦相当，这说明两者均能杀灭病原体，抑制病菌增殖，调节肠道菌群，恢复肠黏膜屏障功能。布拉氏组患儿治疗后大便次数显著少于双歧杆菌组，这提示布拉氏酵母菌能较好地改善腹泻相关症状，因该药不属于胃原籍菌，不易被酸性物质破坏，可顺利抵达肠道环境[20]，恢复肠道正常菌群动态平衡，进而降低腹泻发生的次数，但由于纳入的研究较少，故该结果仍需进一步验证。两组患儿的腹泻持续时间、腹痛消失时间比较，差异均无统计学意义；腹泻持续时间的亚组分析结果显示，布拉氏酵母菌治疗抗生素相关性腹泻患儿后腹泻持续时间显著少于双歧杆菌三联活菌。有研究认为，布拉氏酵母菌能通过降低白细胞介素6、肿瘤坏死因子α 等炎症因子水平来减轻炎症反应[21]，同时还能够通过提高免疫球蛋白A 水平来提高肠道抗感染能力[22]。在安全性方面，两组患儿出现的不良反应情况相似，均较轻微，这提示两者的安全性均较好。敏感性分析结果提示，本研究结果较稳定。发表偏倚分析结果提示，本研究存在发表偏倚的可能性较小。

综上所述，布拉氏酵母菌与双歧杆菌三联活菌治疗儿童腹泻的疗效和安全性相当，但在治疗后大便次数、抗生素相关性腹泻患儿的腹泻持续时间方面布拉氏酵母菌显著优于双歧杆菌三联活菌。本研究的局限性为：（1）纳入研究均未描述分配隐藏和盲法，可能存在结果偏倚；（2）结果的异质性较大，可能与纳入研究的患儿疾病类型、用药剂量频次、观察周期等不一致有关，可能影响结果精确性；（3）仅纳入1篇英文文献，且仅检索了公开发表的数据库，可能存在发表偏倚。故本文所得结论有待大样本、多中心RCT进一步证实。