ALA-PDT精准治疗在口腔白斑病治疗中的应用

张 淅,王 钊,李文萍

(河南省南阳市口腔医院口腔黏膜病科 河南 南阳 473013)

口腔黏膜白斑病(oral Leukoplakia,OLK)是在口腔黏膜上呈以上皮增生、过度角化为主的白色损害,是口腔内最为常见的癌前损害。其准确诊断和合理治疗有利于减少口腔黏膜癌变的发生率。光动力疗法(phootodynamic therapy,PDT)是一种联合利用光敏剂、光和氧分子,通过光动力学反应,用于治疗良、恶性病变和感染等疾病的新型疗法。近年来已经在皮肤科广泛应用于治疗皮肤疾病,在口腔黏膜病学领域已初步应用于口腔白斑病的临床治疗,并取得了一定疗效。PDT作为一项新兴的结合光敏物质与生物光学技术的微创治疗手段,能够选择性地造成病变组织坏死,而不伤及周围的正常组织,显示了一定的临床应用价值和前景。ALA-PDT是以氨基乙酰丙酸(ALA)为光敏剂的内源性前体的光动力治疗[1]。ALA-PDT具有靶向、微创及免疫调节的特点,为口腔黏膜癌前病变白斑病的治疗带来新的选择[2]。本文重点探究ALA-PDT对口腔黏膜白斑的临床疗效,以期为我们临床应用PDT治疗口腔白斑病积累丰富经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年2月至2022年2月就诊于南阳市口腔医院黏膜科患者24例,其中男15例,女9例,年龄21～83岁,平均52.75±9.01岁,已婚22例,未婚2例,平均病史233.69±41.68月,最短病史3个月;最长病史240月。发病部位可见于左右舌腹6(6/24)例,舌背10(10/24)例,牙龈1(1/24)例,颊部3(3/24)例,腭部3(3/24)例,唇红1(1/24)例;其中5例有双颊白色网纹状苔藓损害伴糜烂。依中华口腔医学会口腔黏膜病专业委员会颁布的《口腔白斑病的定义与分级标准(试行)》[3],诊断符合口腔白斑病。所入选患者均未经激光、冷冻、放疗、化疗等治疗。经临床诊断及组织病理学检查均证实为口腔白斑病。判断全身情况后可制定相应治疗方案。排除有以下情况的患者:(1)处于妊娠期或哺乳期的妇女;(2)患有未控制的严重系统性疾病(如恶性肿瘤或其他口腔黏膜病);(3)精神病患者等。所选治疗对象已由南阳市口腔医院伦理委员会审核,且病人均知情同意,均签署手术同意书。

1.2 临床处理方法

治疗方案实施前,记录每位患者的基本信息,以及临床表现如类型、部位、面积及是否伴有异常增生等情况。对病损较厚及角化程度较高的患者,用梅花针叩刺做表面预处理。使用前将ALA(上海复旦张江生物医药股份有限公司生产)用保湿凝胶调配成质量百分比浓度为20%的ALA溶液。隔湿前,用薄棉签轻轻涂抹ALA溶液于病损部位及周围5～10 mm的口腔黏膜上,盖上保鲜膜敷育,避光封包3 h并让患者的头部始终朝向咬合块,随后,去除敷料并去除残存的ALA。随后,用波长为630 nm,能量密度为180 J/ cm2,激光功率密度300 mW/cm2的红光对病损部位进行相应的垂直照射[4],为了在患者耐受下取得最优的治疗效果,将病灶根据面积大小,分为不同区域分别进行照射,每次照射与相邻照射面积重叠3～5 mm,照射时间为20 min/区域,每2周治疗一次,每个患者视病损情况治疗,治疗3～4次为一个疗程,结束后,以无创检测方法和病理检查作为评估标准,确定是否继续治疗,治疗中若观察到临床症状消失,停止相应治疗。以完成治疗后的第1周及第1、3、6、12个月作为对患者随访观察的节点。

1.3 疗效评估

1.3.1 不良反应

以完成治疗后的第1～2周对患者的疗效进行复诊评估,详细记录患者治疗部位的不良反应,如疼痛、水肿或糜烂。

1.3.2 治疗效果评估

完成治疗1个月后对患者的疗效进行评估。(1)痊愈(complete response,CR):治疗部位病损100%消失;(2)显著有效(significant response, SR):超过75%病损消失;(3)部分有效(partial response,PR):30%～75%病损消失;(4)无效(no response,NR):少于30%病损好转,病损无任何好转甚至病情加重。重点观察治疗后的显效率及有效率,显效率=(CR+SR)/总人数×100% ,有效率=(CR+SR+PR)/总人数×100%。

1.3.3 无创检测评估

以治疗前后临床观察病损面积变化情况作为主观病损评价,也可用亚甲基蓝染色进行辅助。

1.3.4 病理学评估

排除活检手术禁忌症,以治疗光斑中心点、长径两端共3个点位作为活检标准,结果阴性为完全缓解(CR),而1点为阳性被定义为病变部分缓解(PR),2点或3点为阳性可定义为无效(NR)[5]。

1.3.5 复发情况评估

以患者是否出现复发情况作为评价标准,治疗结束后第1、3、6、12个月分别对患者进行随访。复发率=复发人数/总人数×100%。

1.4 统计学分析

采用SPSS21.0软件进行数据统计分析。对符合正态分布的双变量采用Pearson相关分析,而非正态分布的采用Spearman相关分析,探讨病损面积与所需治疗时间的关系以及治疗单位面积所需次数与病理分型的关系。

2 结 果

2.1 临床典型病例疗效展示

舌腹白斑:患者刘某,女,55岁,主诉舌部白色斑块2月余。在2月前发现舌部出现白色斑块,无明显进食刺激痛及自发痛。临床检查左侧舌腹中1/3近舌缘处见0.8 cm*0.5 cm大小白色斑块病损,质地均匀,界不清,高于周缘黏膜。初步诊断为口腔白斑病,在组织活检前经化验检查无明显异常后,于舌腹病损取活检,结果显示“舌腹黏膜白斑,伴部分区域黏膜鳞状上皮中-重度异常增生”(见图1),确诊为口腔白斑病。口服药物治疗2月后无明显效果,遂采用PDT疗法,经过4次治疗,其病损面积缩小约70%,又加做2次PDT,临床观察白色斑块全部消失。而后在原病变部位的长径两端和中心位置再切取活检,结果显示:左侧舌腹黏膜慢性炎、单纯增生(见图2)。随访观察3个月、6个月及12个月未见复发。

图1 治疗前:中-重度异常增生

图2 治疗后:单纯增生

牙龈白斑:患者李某某,男,39岁。主诉左下牙龈长白色斑块10月余,于10个月前发现左下牙龈处白色斑块。当地就诊疗效不佳。曾断续咀嚼槟榔8至9年。临床检查:左侧下颌后牙44、45、46颊侧龈缘附着龈和膜龈联合处见0.9 cm*1.5 cm大小白色斑块状损害,质地不均匀,界清,凸出周缘牙龈,触诊有粗糙感,初步印象为牙龈白斑。查血后在病损位置切取活检,结果显示“左下牙龈疣状白斑,伴黏膜鳞状上皮轻-中度异常增生” (见图3)。最终确诊为左下牙龈疣状白斑。经药物治疗效果不理想,于是行PDT疗法,经6次治疗,白色斑块全部消失。3个月复查再次于左下牙龈原病损处活检,结果显示“左下牙龈黏膜慢性炎症” (见图4)。

图3 治疗前:轻-中度异常增生

图4 治疗后:慢性炎症

2.2 治疗效果

以治疗前后病损面积变化为评价标准,以完成治疗1个月后患者随访观察的疗效进行评估。患者病损平均最小径为(0.63±0.312) cm,平均最大径为(1.08±0.495) cm;其中不伴增生的7例,伴轻度增生的8例,伴中度增生的7例,伴重度增生的2例。经治疗后:(1)62.5%(15/24)的病损全部消失,25%(6/24)的病损部分缓解,12.5%(3/24)治疗无效,PDT治疗总效率为87.5%(21/24)。(2)在治愈及显效的21例患者中可见,平均治疗次数为(5.05±2.62)次,Pearson分析后发现,病损面积越大,所需治疗时间越长(r=0.84,P<0.001),病损单位面积治疗所需的时间与多因素进行双变量相关;

Spearman分析后发现,仅与病理分型未观察到显著相关(r=-0.146,P=0.527)(见表1)。

表1 临床观察数据统计

2.3 不良反应

治疗后临床观察询问患者不良反应情况,对每次治疗结束后第 1 ～2周的不良反应例数进行统计。所治患者均出现了疼痛、水肿和(或)糜烂的情况(见表2)。

表2 PDT后不良反应情况

2.4 复发情况

观察患者经PDT后在原病损部位是否再出现白色损害或PDT后缩小病损面积扩大,在治疗结束后第1、3、6、12个月分别对患者进行随访。结果仅序号6病人(见表1)在第 6 个月随访时见复发,复发率4.17%(1/24)。

3 讨 论

口腔白斑病(OLK)是发生于口腔黏膜上的白色斑块,不能被擦去,也不能以临床表现和组织病理学的方法诊断为其他疾病者,发病原因不明确,属于口腔潜在恶性疾病范畴中的口腔黏膜癌前病变[6],其患病率为0.13%～34%[7],病因复杂,易发生癌变,癌变率为4%～13%[8-9]。口腔白斑病患者多为中老年男性,本组病例中24名患者,男性占15例,其发病、转移机制目前尚未明确。

目前OLK的传统治疗方法包括药物治疗、手术治疗、微波治疗等,但存在治疗效果不确定或不良反应多样等问题[10]。光动力治疗(PDT)是应用光敏剂和特定波长的联合疗法[11],具有安全、高效、微创、美观等优势,常用于尖锐湿疣、皮肤肿瘤等疾病的治疗[12],尤其适用于年老体弱及再治疗患者。近年来,PDT被应用于口腔白斑病、口腔黏膜扁平苔藓、口腔念珠菌感染、口腔尖锐湿疣、口腔鳞状细胞癌等疾病的治疗,均取得良好的临床疗效[13-14]。

本组病例治疗的总有效率为87.5%,观察见病损部位不同治疗效果有所差别,对牙龈处白斑的治疗效果显著,在唇部、颊黏膜、牙龈部位的病损患者,治疗效果优于病损位于舌背黏膜的患者;舌背的白斑疗效较差,有6例舌背白斑治疗后病损面积未全部消除,占25%(6/24)(见表1)。与既往研究类似,发生在舌背、舌腹及口底的OLK患者比发生在颊部及唇部的OLK患者更危险[15-17],因为这些部位处在口腔黏膜易发生癌变的危险区域。

在本组病例中观察到,伴增生患者70.83%(14/24),不伴增生患者29.17%(7/24)。伴增生与不伴增生的病理分型与治疗单位面积所需次数不存在显著相关性。但有研究[15]表明,接受5-ALA光动力疗法治疗的48例OLK患者中,对伴有上皮异常增生的口腔白斑疗效更佳,本实验研究结果与此不符。推测原因,可能与纳入样本量较少有关,未来研究将继续扩大样本量,进一步进行验证并补充。在治愈及显效的21例中,病损最长径越长,即面积越大,所需治疗次数较多,相对治疗时间越长(见表1)[18]。

所有患者在治疗结束的第1周均出现了疼痛、水肿和(或)糜烂等不良反应。对可能出现的各种并发症,本研究也采取了相应处理措施[16,19]。如治疗中局部疼痛,治疗前可预防性局部注射麻醉药镇痛或涂表麻膏剂。治疗后如出现疼痛症状明显者,可局部给予止痛凝胶或口服止痛药缓解疼痛;如局部溃疡,可局部给予促愈合的药物,如康复新液漱口水等;如局部肿胀,该症状比较普遍,若严重,可局部冰敷30 min或口服短期小剂量激素药。

PDT术后复发是不可忽略的问题,有研究发现,OLK患者经PDT治疗后复发率大约为0～60%[15]。本组病例在治疗结束后第 1、3、6、12个月分别对患者进行随访,结果仅1例在第 6 个月随访时见复发,复发率为4.15%。

PDT治疗对OLK发生癌变的影响研究较少,少数研究报道了经PDT治疗后,由于区域癌变效应,未能有效降低OLK的癌变率。例如Wong等[20]报道,在用PDT治疗11例OLK患者后,发生口腔癌变的概率大约为27%。在本组治疗患者中,有1例患者在治疗的过程中有癌变迹象,经活检确诊,采取了手术治疗。因此,无论治疗是否有效,均应进行密切观察,防止癌变。

分析可能影响疗效的因素:(1)疾病本身的因素:白斑存在的部位、形态等;(2)治疗的选择:直接采用光动力治疗,还是用物理方法预处理后进行治疗;(3)治疗操作过程:是否规范,药物浓度、剂量、敷药范围、照光剂量等是否达到标准;(4)患者自身情况:是否合并疾病,是否保持良好的卫生习惯,是否存在不良嗜好等。其治疗周期、治疗时间、光源种类、光照距离等,还有治疗经验、患者教育及配合、避光隔湿问题,以及治疗难度、出血、厚角化问题等都可能影响治疗效果。

照射中通常采用100～300 mW/cm2低功率的激光进行治疗。主要因为功率越大,治疗中疼痛症状明显且术后溃疡的可能性较大。为避免光照温度对组织及细胞产生热效应,将功率密度控制在300 mW/cm2以内。

4 结论

本组病例的临床治疗效果表明,光动力治疗(PDT)具有低毒、微创、靶向性强、选择性高、可重复操作、创伤小等特点,可缩短治疗时长,有效预防复发和癌变。PDT这种精准的新型疗法,安全可靠,值得临床推广应用。但也有研究者[21]认为其长期疗效尚不能保证,需要定期复诊,长期监测。