复方苦参注射液联合甲磺酸奥希替尼片治疗表皮生长因子受体基因突变型晚期非小细胞肺癌临床研究

应卫平，钟国美

浙江金华广福肿瘤医院呼吸内科，浙江 金华 321000

肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的类型，发病较为隐匿，且进展迅速，一旦确诊，多处于中晚期，无法进行根治性手术治疗。表皮生长因子受体（EGFR）激活会引起肿瘤细胞凋亡被抑制，肿瘤转移发生率升高[2]。EGFR 基因突变是NSCLC 最常见的驱动基因[3]，其治疗一直是临床难题。越来越多的分子靶向药物出现，为肺癌的治疗提供了新方向。奥希替尼是EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，2021 版美国国立综合癌症网络指南将靶向治疗药物奥希替尼纳入EGFR 基因突变型晚期NSCLC 患者的一线治疗用药[4]。随着奥希替尼在临床广泛应用，其不良反应逐渐显露，主要症状为皮肤反应（包括皮肤瘙痒、干燥、皮疹）和腹泻，应用一段时间后会产生耐药。因此，优化以奥希替尼为基础的配伍用药方案，减少不良反应，改善患者的耐药情况，对提高治疗效果具有重要意义。目前一线治疗驱动基因突变型NSCLC 主要采用EGFR 靶向药物，但晚期患者的效果尚不理想[5]。NSCLC 属于中医学咳嗽、肺积、痰饮等范畴，痰湿毒蕴证为常见证型。复方苦参注射液具有清热利湿、凉血解毒、散结止痛的功效，对癌肿疼痛、出血有较好的治疗作用，其可以提高机体免疫力，减少患者在放射治疗、化学药物治疗期间的不良反应[6-7]。笔者考虑复方苦参注射液的功效对应痰湿毒蕴证，且临床上应用复方苦参注射液辅助治疗NSCLC、胃癌、结直肠癌，均取得了较好的疗效。因此本研究采用复方苦参注射液联合甲磺酸奥希替尼片治疗痰湿毒蕴型EGFR 基因突变型晚期NSCLC 患者，通过研究生活质量改善情况、疾病控制率、客观缓解率、不良反应发生率等指标，探讨临床疗效和治疗安全性，结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准参照《非小细胞肺癌》[8]相关诊断标准。细胞学或病理学结果提示为EGFR 基因突变的NSCLC 患者。EGFR 基因突变：EGFR 酪氨酸激酶区域的突变发生在18～21 外显子，包括缺失突变、错义突变、复制或插入突变。晚期NSCLC：TNM 分期为Ⅳ期，且至少有1 个原发灶或转移灶双径可测量（＞2 cm）。

1.2 辨证标准参考文献[9]拟定痰湿毒蕴型NSCLC辨证标准。症见时有发热，恶心，胸闷，口干口苦，心烦易怒，胁痛或腹部阵痛，身黄，目黄，尿黄，便中带血或黏液脓血便，里急后重，或大便干稀不调，肛门灼热。舌质红、苔黄腻，脉弦滑或滑数。

1.3 纳入标准符合诊断标准及辨证标准；年龄18～80 岁；Karnofsky 功能状态评分（KPS 评分）＞40 分；无其他恶性肿瘤病史。

1.4 排除标准研究开始前4 周内参加过其他临床试验；患有先天或后天免疫功能缺陷，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、活动性乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎；首次使用本研究治疗药物的前14 d 内使用过免疫抑制药物，吸入性皮质类固醇除外；目前正在使用其他抗肿瘤药物；患有无法控制的高血压[收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa）或者舒张压≥90 mm Hg]；患有心肌缺血、心肌梗死或控制不良的心律失常；首次用药的前4 周内，并发重度感染，首次给药前出现过不明原因的发热，体温＞38.5 ℃；尿常规提示尿蛋白≥++，或24 h 尿蛋白定量≥1.0 g；入组前的2 个月以内，有明显临床意义上的出血症状或出血倾向，如大咯血、消化道出血、血管炎等。

1.5 一般资料回顾性分析2019 年1 月—2022 年1 月于浙江金华广福肿瘤医院住院治疗的80 例EGFR 基因突变型晚期NSCLC 患者的临床资料，根据治疗方案分为观察组和对照组。观察组40 例，男28 例，女12 例；年龄45～90 岁，平均（60.13±12.40）岁；平均体质量（64.28±12.81）kg；既往吸烟者13 例，肝继发转移者2 例，骨继发转移者2 例。对照组40 例，男29 例，女11 例；年龄45～88 岁，平均（64.67±9.25）岁；平均体质量（64.26±9.98）kg；既往吸烟者15 例，肝继发转移者3 例，骨继发转移者2 例。2 组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2 治疗方法

2.1 对照组甲磺酸奥希替尼片（泰瑞沙，Astra Zeneca AB，国药准字HJ20170167，规格：80 mg/片×30 片），每次口服1 片，每天1 次。

2.2 观察组在对照组治疗基础上，加用复方苦参注射液（山西振东制药股份有限公司，国药准字Z14021230）治疗。每次将12 mL 复方苦参注射液加入到250 mL 0.9%氯化钠注射液中稀释，静脉滴注，滴速为每分钟40～60 滴，控制在1 h 内滴完，每天1 次。

2 组均以治疗6 周为1 个疗程，共治疗2 个疗程。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①KPS 评分。采用KPS 评分标准评价生活质量，总分0～100 分，得分越高，代表健康状况越好，越能忍受治疗给身体带来的不良反应。②不良反应。记录2 组患者的皮肤反应（包括皮肤瘙痒、干燥、皮疹）和腹泻等不良反应的发生情况，不良反应随访时间截止至出院后1 个月。

3.2 统计学方法使用SPSS26.0 统计学软件对数据进行分析。不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，采用非参数检验；等级资料采用秩和检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准持续治疗12 周后，根据实体瘤的疗效评价标准（RECIST）[10]评估临床疗效。完全缓解（CR）：所有靶病灶消失，无新病灶出现，至少维持4 周；部分缓解（PR）：靶病灶最大径之和较治疗前减少≥30%，且至少维持4 周；疾病稳定（SD）：靶病灶最大径之和未达到PR 标准，或增大未达到PD标准；疾病进展（PD）：靶病灶最大径之和较治疗前增加≥20%，或出现新病灶。客观缓解率（ORR）=（CR例数+PR 例数）/总例数×100%。疾病控制率（DCR）=（CR例数+PR 例数+SD 例数）/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。治疗后，观察组DCR 高于对照组（P＜0.05）；2 组ORR 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 2 组临床疗效比较 例

4.3 2 组治疗前后KPS 评分比较见表2。治疗前，2 组KPS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，观察组KPS 评分高于治疗前（P＜0.05）；对照组KPS 评分高于治疗前，但差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组KPS 评分高于对照组（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后KPS 评分比较[M（P25，P75）]分

4.4 2 组不良反应发生率比较见表3。观察组不良反应发生率低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 2 组不良反应发生率比较例

5 讨论

肺癌归属于中医学肺积范畴，以肺气不足为内在根本，癌毒为主要发病条件。国医大师周仲瑛提出“癌毒”学说，认为脏腑功能失调，导致癌毒侵肺，进而造成肺气郁闭，宣降失司，集聚成痰，痰凝气滞，郁阻络脉，久病必瘀，痰、气、瘀、毒交结，日久形成积块[11]，蕴结于肺而成痰湿毒蕴证，针对此证型，以清热解毒、化痰利湿为主要治疗原则。复方苦参注射液的主要成分为苦参、白土茯苓，具有清热利湿、凉血解毒、散结止痛的功效，可用于治疗痰湿毒蕴证。苦参具有抗病毒、抗炎、抗癌、平喘化痰等多种作用[12]。李素娟等[13]经研究发现，复方苦参注射液联合化学药物治疗中晚期食管癌患者可有效提高临床疗效，提高患者的免疫功能，降低肿瘤标志物水平与不良反应发生率。张铮[14]经研究发现，苦参碱可通过抑制视网膜母细胞瘤中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）基因和蛋白的表达，进而抑制肿瘤细胞的增殖，并促进细胞凋亡，进而起到抗肿瘤的效果。曾建昌等[15]发现复方苦参注射液联合奥希替尼可通过抑制PI3K/AKT途径抑制H1975 细胞增殖、侵袭和诱导细胞凋亡。虽已有研究报道复方苦参注射液治疗肺癌具有一定临床疗效，但目前该药物用于治疗EGFR 基因突变型NSCLC 尚未见报道，所以在本次临床试验中，笔者应用复方苦参注射液联合甲磺酸奥希替尼片治疗EGFR 基因突变型晚期NSCLC 患者，以求达到增效的作用。

本研究结果显示，观察组DCR 高于对照组，KPS 评分高于对照组，提示复方苦参注射液联合甲磺酸奥希替尼片可提高疗效，改善患者的健康状况，增强对化学药物治疗的耐受性。观察组不良反应发生率低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。提示加用复方苦参注射液并不会增加不良反应发生情况。

综上所述，采用复方苦参注射液联合甲磺酸奥希替尼片治疗痰湿毒蕴型EGFR 基因突变型晚期NSCLC 患者，能够提高疗效，对患者的健康状况有明显的改善作用。本研究为非随机对照试验，存在样本量小、单中心研究等不足，研究结果或存有偏倚，未来可通过多中心、大样本的双盲、随机、对照研究以进一步验证治疗效果。