归脾汤加味治疗癌因性疲乏脾气虚证临床研究

周群琴，左芬，朱伟伟

绍兴市柯桥区中医医院医共体总院，浙江 绍兴 312030

癌因性疲乏（CRF）是恶性肿瘤的常见伴随症状，包括情感、生理和（或）认知层面上乏力体验，严重影响患者的生活质量，部分患者甚至会因为CRF 而停止治疗[1]。CRF 常伴情志抑郁、失眠、贫血、难以控制的疼痛、营养不良和活动减少等，目前临床多给予抗抑郁药、中枢兴奋剂、有氧运动、营养支持、音乐疗法、心理辅导等治疗。抗抑郁药、中枢兴奋剂等药物易造成肝肾损伤，有氧运动虽可提高患者的体力状况，但患者常因需要长期接受放化疗而难以坚持。CRF 归属于中医学虚劳范畴，患者正气虚弱、脏腑亏损、阴阳失衡，致气血运化无力，无法上供于心，久虚不复而成虚劳。治疗应以健脾益气、养血安神为主。归脾汤出自宋·严用和《济生方》，明·薛立斋在原方基础上加入当归、远志，一直沿用至今。全方具有益气补血、健脾养心功效。有研究显示，中药口服可改善CRF 症状，并能有效减轻疾病本身及相关治疗引起的不良反应，提高患者的生活质量[2-3]。本研究观察归脾汤加减治疗CRF 脾气虚证的临床疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准符合《中国癌症相关性疲乏临床实践诊疗指南（2021 年版）》[1]中CRF 的诊断标准。①出现明显的疲乏、精力减退或需要更多的休息，并伴有以下至少5 种症状：注意力不能集中；四肢无力或肢体沉重；情绪低落，无精打采，缺少激情；嗜睡或失眠；活动困难；睡眠后感到精力不能恢复；本来能做到的日常活动很难完成；情感反应，如易怒、悲伤或沮丧；活动后疲乏可持续数小时；记忆力下降。②既往病史、体格检查及化验报告可证实上述症状由肿瘤或肿瘤治疗引起。③上述症状并非主要来源于严重抑郁症、谵妄或躯体性疾病等。

1.2 辨证标准参考《中医内科学》[4]中脾气虚证辨证。主症：饮食减少，食后胃脘不舒，倦怠乏力；次症：大便溏薄，面色萎黄；舌脉象：舌淡、苔薄，脉弱。

1.3 纳入标准符合诊断及辨证标准；肿瘤TNM 分期为Ⅲ～Ⅳ期；预计生存期＞3 个月；签署知情同意书。

1.4 排除标准对本研究所用药物过敏者；患严重心、肝、肾等脏器疾病者；合并病原菌感染者；认知功能障碍或意识障碍，无法配合研究者。

1.5 剔除标准未按医嘱服药或自行停药者；因疾病进展或恶化等不宜继续参与研究者；中途退出研究者。

1.6 一般资料选取2021 年5 月—2022 年5 月在绍兴市柯桥区中医医院医共体总院治疗的60 例CRF脾气虚证患者，按随机数字表法分为治疗组和对照组各30 例。2 组均完成治疗，无剔除。治疗组男16 例，女14 例；平均年龄（67.10±9.09）岁；平均病程（2.10±0.25）年；肿瘤类型：乳腺癌8 例，舌癌1 例，输尿管癌1 例，肺癌5 例，肠癌5 例，食管癌1 例，胃癌5 例，卵巢癌2 例，肝癌2 例；TNM 分期：Ⅲ期12 例，Ⅳ期18 例。对照组男17 例，女13 例；平均年龄（66.20±11.92）岁；平均病程（2.15±0.27）年；肿瘤类型：乳腺癌6 例，舌癌1 例，输尿管癌1 例，肺癌6 例，肠癌8 例，食管癌1 例，胃癌5 例，卵巢癌2 例；TNM 分期：Ⅲ期14 例，Ⅳ期16 例。2 组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经绍兴市柯桥区中医医院医共体总院医学伦理委员会审批（审批号2021-伦审-09）。

2 治疗方法

2.1 对照组给予音乐放松疗法和心理疗法干预。音乐放松疗法：处于音乐环境中时，指导患者进行肌肉放松训练，或根据情景（如身处大自然时、下雨时等）添加一些与音乐有关的治疗元素，给予患者针对性的语言引导，指导其进行联想训练。心理疗法：给予正念减压训练，如进行正念步行训练，鼓励患者在舒适的环境中行走，并自行感受外界的声音、温度；使用卧位或坐位的方式进行正念瑜伽训练，根据患者的身体状况选择轻柔的瑜伽动作进行锻炼。每周至少训练3 次，每次2 h，治疗2 周。

2.2 治疗组在对照组基础上给予归脾汤加味治疗。处方：人参30 g，黄芪、白术、龙眼肉、酸枣仁、茯苓、远志、当归各15 g，木香10 g，生姜、大枣、炙甘草各6 g。随证加减：肝郁气滞者加陈皮、柴胡、枳壳各9 g；腰膝酸软者加枸杞子、女贞子、怀牛膝各12 g；便溏严重者加诃子、白扁豆各12 g；肾阳虚者加补骨脂30 g，肉桂3 g。每天1 剂，加水煎取药液200 mL，分2 次服药，每次100 mL。治疗2 周。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①疲乏状况。治疗前后，采用简易疲劳量表中文版（BFI-C）评估，量表包括现疲乏程度，过去24 h 疲乏程度，过去24 h 最严重疲乏程度，情绪、工作、生活乐趣、一般活动、行走能力及人际关系影响9 个方面，每项计0～10 分，总分0～90 分，得分越高表示疲乏越严重[5]。②中医症状积分。治疗前后，主症饮食减少、食后胃脘不舒、倦怠乏力按无、轻度、中度及重度分别计为0～6 分，次症大便溏薄、面色萎黄按无、轻度、中度及重度分别计为0～3 分[6]。③睡眠质量和生活质量。治疗前后，采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）和Karnofsky（KPS）评分评估患者的睡眠质量和生活质量。PSQI 包括睡眠质量、睡眠效率、日间功能障碍、入睡时间等7 个维度，每个维度按0～3 分计分，总分0～21 分，得分越高表示睡眠质量越差。KPS 评分按患者的生活自理程度、病情、正常活动等内容进行评估，总分0～100 分，得分越高表示生活质量越好。④血红蛋白（Hb）、白蛋白（Alb）水平。治疗前后，抽取患者空腹静脉血，采用全自动生化分析仪检测。⑤CD4+CD25hiCD127low和CD4+细胞绝对计数水平。治疗前后，抽取患者外周血，采用流式细胞仪检测。⑥不良反应。

3.2 统计学方法采用SPSS24.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 治疗结果

4.1 2 组治疗前后疲乏状况比较见表1。治疗前，2 组现疲乏程度，过去24 h 疲乏程度，过去24 h 最严重疲乏程度，情绪、工作、生活乐趣、一般活动、行走能力及人际关系影响评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组上述9 项BFI-C 细则评分均较治疗前降低，治疗组上述9 项BFI-C 细则评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2 组治疗前后疲乏状况比较（）分

表1 2 组治疗前后疲乏状况比较（）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

?

4.2 2 组治疗前后中医症状积分比较见表2。治疗前，2 组饮食减少、食后胃脘不舒、倦怠乏力、大便溏薄、面色萎黄积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组上述5 项中医症状积分均较治疗前降低，治疗组上述5 项中医症状积分均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后中医症状积分比较（）分

表2 2 组治疗前后中医症状积分比较（）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

?

4.3 2 组治疗前后PSQI、KPS 评分比较见表3。治疗前，2 组PSQI、KPS 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组PSQI 评分均较治疗前降低，治疗组PSQI 评分低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。2 组KPS 评分均较治疗前升高，治疗组KPS 评分高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后PSQI、KPS 评分比较（）分

表3 2 组治疗前后PSQI、KPS 评分比较（）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

?

4.4 2 组治疗前后Hb、Alb 水平比较见表4。治疗前，2 组Hb、Alb 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组Hb、Alb 水平均较治疗前升高，且均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。对照组Hb、Alb 水平治疗前后比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表4 2 组治疗前后Hb、Alb 水平比较（） g/L

表4 2 组治疗前后Hb、Alb 水平比较（） g/L

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

?

4.5 2 组治疗前后CD4+CD25hiCD127low及CD4+细胞绝对计数水平比较见表5。治疗前，2 组CD4+CD25hiCD127low及CD4+细胞绝对计数水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组CD4+CD25hiCD127low水平较治疗前降低，且低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗组CD4+细胞绝对计数水平较治疗前升高，且高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。对照组治疗前后CD4+CD25hiCD127low及CD4+细胞绝对计数水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表5 2 组治疗前后CD4+CD25hiCD127low及CD4+细胞绝对计数水平比较（）

表5 2 组治疗前后CD4+CD25hiCD127low及CD4+细胞绝对计数水平比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

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4.6 不良反应治疗期间，2 组均未出现明显不良反应。

5 讨论

CRF 是癌症患者的常见伴随症状，发病率高且持续时间长，严重影响抗肿瘤治疗效果和患者的生活质量。临床多采取改善睡眠、心理调节等非药物方式干预，对疲劳症状有所改善。有研究表明，中医药治疗CRF 具有较好的临床疗效[7]。中医学认为，癌症患者因先天禀赋不足，后天又因久病、情志、饮食、外感所伤，痰、湿、瘀、毒内生，邪实互结而成积聚、癥瘕，日久耗伤气血，阻滞气机升降，导致气血不行、脾胃不运，脏腑气血日渐亏虚。加之患者多采用放化疗等有损正气的手段治疗，引起脏腑损耗，气血生化乏源，久虚不复而成虚劳[8]。治疗应注重健脾益气、补气养血。归脾汤中黄芪入脾、肺经，补中益气升阳，为君药；调补中气之人参、燥湿健脾之白术共为臣药，与黄芪相须为用，增强君药益气健脾之功；当归、龙眼肉补血养心，酸枣仁、茯苓、远志宁心安神，养血和营；木香理气和胃，使诸药补而不滞；炙甘草、生姜调和脾胃，以资化源。全方配伍，补气健脾以治气虚之本。肝郁气滞者加陈皮、柴胡、枳壳行气宽中。腰膝酸软者加枸杞子、女贞子、怀牛膝可补肝肾、强腰膝。便溏严重者加诃子、白扁豆健脾化湿、涩肠止泻。肾阳虚者加补骨脂、肉桂温肾助阳。

药理学研究表明：黄芪中的活性成分黄酮及皂苷类化合物具有抗氧化的作用，可以提高机体能量代谢，有效抗疲劳[9]。黄芪还可参与核因子-κB、髓样分化因子及Toll 样受体-4 信号通路活化，抑制肺癌小鼠肿瘤生长，调节Th1/Th2 平衡状态，改善免疫功能[10]。人参提取物如皂苷和多糖等具有显著抗疲劳作用，还可以调节小鼠体内CD4+T 细胞，抑制Th1和Th17 细胞因子的释放，促进锌指蛋白、叉头状转录因子等的表达，具有一定免疫调节作用[11-12]。酸枣仁蛋白酶解产物可以提高小鼠Na+-K+三磷酸腺苷酶、超氧化物歧化酶、乳酸脱氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性及糖原储备，抑制体内血乳酸、丙二醛和血清尿素氮生成和积累，获得较好的抗疲劳效果[13]。

本研究结果显示，治疗后，治疗组BFI-C 各项细则评分、中医症状积分、睡眠质量评分和生活质量评分改善情况均优于对照组。表明归脾汤加味治疗CRF 脾气虚证，能有效改善患者的疲乏症状，提高其睡眠和生活质量。鉴于CRF 患者常有贫血、营养不良等表现，故本研究分析2 组治疗前后Hb、Alb水平的变化，以评估患者的营养状况。治疗后，治疗组Hb、Alb 水平均高于对照组。表明归脾汤加味治疗能有效改善CRF 脾气虚证患者的营养状况。研究发现，在肿瘤的进展过程中，免疫系统可以识别并杀灭肿瘤细胞，Treg 细胞是一种具有高度免疫抑制能力的CD4+T 细胞，能减少体内自然杀伤细胞，使机体免疫系统失去杀伤肿瘤细胞的能力，其中，CD4+CD25hiCD127low细胞群有Treg 细胞最典型特征[14]。治疗后，治疗组CD4+CD25hiCD127low水平低于对照组，CD4+细胞绝对计数水平高于对照组。表明归脾汤加减治疗能有效调节CRF 脾气虚证患者的CD4+T 细胞水平，改善免疫功能。

综上所述，归脾汤加减治疗CRF 脾气虚证，能有效改善患者的疲乏症状和营养状态，增强免疫功能，提高睡眠和生活质量。但本研究样本量偏小，未来需要扩大样本量进行长期观察。